我国科学家开发D 型肽抑制免疫检查点用于癌症免疫治疗

在Angewandte Chemie 杂志上，科学家们介绍了一种新的免疫肿瘤治疗方法。他们的方法是基于稳定的“镜像”肽对免疫检查点的特异性封锁。

T 淋巴细胞表面有各种各样的免疫检查点，一些激活免疫系统，另一些在“检查”细胞表面"发现"合适的配体时抑制免疫反应。程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1， PD-1）就是这样一个免疫检查点。如果PD-L1 配体与PD-1 结合，可以抑制免疫反应，防止机体产生对健康细胞的攻击。不幸的是，许多肿瘤用大量的PD-L1 来“伪装”并保护自己。阻断PD-1 和PD-L1的相互作用可以使肿瘤周围微环境中的肿瘤免疫正常化。然而，以往的治疗方法只取得了有限的成功，肿瘤往往产生耐药性。

一种新发现的免疫检查点TIGIT 可以提供另一种靶点。TIGIT对一种名为PVR 的配体产生免疫抑制信号。一组来自郑州大学、清华大学、中山大学的研究人员在Yanfeng Gao 和Lei Liu 的领导下使用来自癌症基因组图谱和基因表达综合数据集的RNA 表达谱发现在许多肿瘤中TIGIT比PD-1更为常见，包括那些抵抗抗PD-1疗法的肿瘤。

研究人员希望使用肽作为他们的新药，因为这些分子具有与抗体相同的亲和力和特异性，可以更深入地渗透到组织中。它们引起的免疫副作用显着减少，而且更容易生产。它们的缺点是在体内被蛋白酶迅速分解。基于这个原因，研究人员决定使用对蛋白酶稳定的“镜像”肽。氨基酸可以以天然的L 构型存在，也可以以其镜像合成的D 构型存在。由D 氨基酸组成的D 肽比L 肽寿命长得多。

为了找到合适的肽，研究人员使用了噬菌体镜像显示技术。在这种方法中，大量不同生物技术生产的多肽被呈现在噬菌体（攻击细菌的病毒）的表面。那些与目标分子结合的细菌被选中并在细菌中繁殖。然后它们会经历进一步的选择周期，直到只剩下结合力非常强的肽。最初，L 肽在噬菌体镜像展示中呈现。然而，那些被选中的分子与目标分子的镜像结合。作为最后一步，他们制作出了结合最强的D 型肽，完美地匹配了TIGIT/PVR 蛋白的关键结合界面。

本技术开发的D-肽D-TBP-3 能有效阻断TIGIT 与PVR 的相互作用，对蛋白酶稳定，能抑制抗PD-1 耐药肿瘤模型的生长和转移。