平均血小板体积与心房颤动相关性研究进展

郑美芳，顾翔，鲍正宇，王震，陈维娜，姜江

(1大连医科大学第二临床学院内科学，大连 116000；2苏北人民医院心血管内科，扬州 225000)

在心房颤动(atrial fibrillation,AF)引起的血栓栓塞事件中，脑卒中的年发生率是其他栓塞事件发生的8倍(1.92%和0.24%)[1]，且AF与脑卒中的发生独立相关[2]。研究认为，血小板活化是血栓形成机制中的重要组成部分[3]。血小板活化的标志物包括平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)、可溶性P选择素、血小板因子4和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等。其中MPV是衡量血小板大小的精确指标，是全血细胞计数分析中的常规项目，其检测方法较其他血小板活性标志物更便捷、廉价。已有研究表明，高MPV是发生血栓栓塞性疾病的危险因素，MPV与血栓形成独立相关[4,5]。另有研究表明，MPV增高与并发AF有关，MPV可用于预测并发AF的风险[6,7]。同时，MPV还可预测AF患者的卒中风险[8-10]，尤其适用于血栓危险度评分(CHADS2)<2分的AF患者，这在AF患者脑卒中的预防管理中具有补充作用[11]。另有学者认为，可将血小板活化作为AF电复律后复发的标志，尤其适用于无症状性AF患者[12]。本文对该领域相关研究进行综述，旨在为预防AF相关卒中提供理论依据。

1 MPV和血栓形成的关系

血小板是一种直径为2～3 μm具有生物活性的去核细胞，平均寿命约7～8 d，在止血、炎症反应和血栓形成等生理和病理过程中扮演重要角色。MPV是一项临床检测指标，正常范围为7～11 fl，可以反映血小板活化水平或血小板产生率的变化，与血栓形成密切相关。事实上，与较小的血小板相比，较大的血小板含有更多的致密颗粒，能释放更多的血栓素A2和β-血栓蛋白，表达更多的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体。也就是说，MPV水平与血小板活性呈正相关，而血小板活性增强与血栓形成密切相关[13]。其它血小板活性标志物(如可溶性P选择素、血小板因子4和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等[6])的检测手段复杂、耗时长且费用昂贵，不能常规应用于实际临床工作；而MPV作为血细胞分析中的常规指标，临床获取便利(在门诊和住院期间均可获得)，且价格低廉，可广泛应用于临床工作。已有报道显示，高MPV水平与多种心脑血管相关栓塞性疾病有关[13-17]。Koupenova等[18]研究指出，MPV升高与下肢深静脉血栓及急性心肌梗死的发生风险增加有关，且MPV增高被认为是静脉血栓栓塞症的预测因子。不过，Noris等[19]认为MPV的巨大变异性(血小板计数、性别、年龄和种族，以及用于MPV测量的方法的标准化程度均可影响MPV值)使得研究结论不能判断临床中单个患者的MPV值是否异常，且MPV与血栓栓塞的因果关系不明。与此同时，Farah等[20]在一项回顾性研究中发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值(ratio of neutrophils to lymphocytes,NLR)是卒中及预后的良好预测因子，但MPV水平与卒中及其预后无关，且MPV和NLR无交互作用。因此需进一步的前瞻性研究来证明MPV与卒中的关系。

2 MPV与AF的相关性

2.1 MPV与AF本身的相关性

研究发现，AF患者具有较高的MPV水平，其中部分学者认为MPV增高与AF患者的伴随疾病(如糖尿病、高血压、心力衰竭等)有关[21]，而另一部分学者则证实AF本身可以导致血小板活化和MPV增高[22]。为排除伴随疾病对MPV的影响，研究人员选取了36例不伴随任何疾病的男性持续性AF患者，所有患者均进行了电复律治疗，在1个月后观察并比较维持窦性心律的患者与期间曾有AF复发患者电复律治疗前后血小板活性指标CD62、CD42和MPV的变化。结果显示，电复律后所有患者的血小板活性指标均较电复律前下降，且维持窦性心律患者下降更明显。因此研究者认为AF本身会导致血小板活性的增加和MPV的增高，而与伴随疾病无关[22]。然而随后有学者指出上述研究未排除抗栓药物对MPV的影响。Tekin等[23]对107例非瓣膜型AF患者和112例资料配对的窦性心律患者进行回顾性分析，结果发现前者的MPV值和白细胞计数较后者均明显增高，而2组间血小板计数、血细胞比容比较差异无统计学意义；经logistic回归分析显示，MPV水平和白细胞计数与AF疾病本身独立相关。不仅如此，国内研究也进行了相关分析。郑祥等[24]将134例不同类型的非瓣膜型AF患者与55例非AF患者的MPV值进行对比分析，并根据CHA2DS2-VASc评分(CHADS2的拓展版本)和出血风险评分(HAS-BLED)进行危险分层，研究各亚组间MPV的变化和意义。结果显示，AF组患者MPV值比非AF组高，尤其表现在持续性AF和永久性AF患者中；研究还发现MPV水平与CHA2DS2-VASc评分高低有关，与HAS-BLED评分无关，因此认为MPV水平对栓塞风险和出血风险均高的AF患者的抗凝策略选择具有补充作用。

2.2 MPV与并发AF的相关性

有研究表明，MPV是一些其他疾病的患者并发AF的危险因素。Turgut等[6]在研究糖尿病患者并发AF的危险因素中发现，相比于糖尿病窦性心律患者，糖尿病合并AF患者的MPV值明显增高，且差异具有统计学意义；二分类logistic回归分析显示，MPV、微量白蛋白尿、糖化血红蛋白是糖尿病患者并发AF的危险因素，多元logistic回归分析显示，MPV是唯一与AF独立相关的变量(OR=2.659；95%CI1.286～5.498；P=0.008)。在另一项研究中[7]，研究人员将90例患有阻塞性呼吸睡眠暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)的患者分为OSAS伴AF组(40例)和OSAS伴窦性心律组(50例)，2组患者基线资料等比较具有均衡性，且血液标本的测量均在30 min内完成。研究发现，OSAS伴AF组患者MPV值较另一组高，多元logistic回归分析显示MPV、呼吸暂停低通气指数与AF密切相关，且呼吸暂停低通气指数和MPV呈正相关。受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析得出MPV为9.4 fl时，其预测OSAS患者并发AF的灵敏度为70%，特异性为63%。类似的，国内一项关于住院高血压患者并发AF的危险因素分析指出，左心室内径、MPV、脉压增大、年龄是高血压患者并发AF的独立危险因素[25]。

2.3 MPV与AF患者卒中风险的相关性

Hong等[8]通过Cox比例风险回归模型对265例接受心室率或者节律控制的AF患者发生脑卒中的因素进行分析，结果发现高MPV水平(≥7.85 fl)、高CHADS2评分(≥2分)和对心室率控制的缺乏是缺血性脑卒中发生的独立危险因素，且与性别及是否抗凝治疗无关。这项研究同时也提示在高MPV水平和高CHADS2评分的AF患者中，心室率的控制十分必要。Bayar等[9]根据脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)病史的有无将90例阵发性房颤(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)患者分为有症状组和无症状组，统计分析显示2组患者间的基本特征(如年龄、性别、吸烟、伴随疾病等)无统计学差异，有症状组的MPV值较无症状组MPV值高[(11.1±1.3)和(9.1±1.0)fl，P<0.001]，通过ROC曲线分析得出MPV预测脑卒中或TIA的最佳截断点为9.85 fl，此时灵敏度为87%，特异度为78%。该研究结果提示MPV可作为PAF脑卒中发生风险的预测因子。另一项来自韩国的研究[10]也得出类似结论。研究人员对200例AF患者的MPV、N末端脑钠肽前体、高敏C-反应蛋白进行统计分析，主要终点事件是缺血性脑卒中的发生，根据MPV水平将患者分为高、中、低3组，结果表明高MPV组(≥8.9 fl)卒中发生率较低MPV组(≤8.0 fl)明显增高，利用Cox比例风险回归模型矫正年龄、性别、伴随疾病、CHADS2等因素后发现，高MPV水平是AF患者发生脑卒中的独立危险因素。该研究继续通过ROC曲线得出，MPV达到8.85 fl时，其预测脑卒中或TIA发生的灵敏度为71%，特异度为69%。该研究提示MPV对AF患者脑卒中的发生具有预测价值，且在低或中等血栓栓塞风险(CHADS2<2分)的患者中其预测价值更高，认为MPV>8.85 fl的AF患者在未接受抗凝治疗的情况下具有很高的卒中风险。2017年发表的一篇关于抗凝血酶Ⅲ和MPV与AF患者脑卒中或左房血栓的关系研究指出，高MPV、缺乏抗凝血酶Ⅲ是AF患者脑卒中或左房血栓的危险因素，且与抗血小板治疗、抗凝治疗、高CHA2DS2-VASc评分无关[26]。除此之外，Gul等[27]将297例急性缺血性脑卒中患者依据是否合并非瓣膜型AF分为2组，经统计分析发现，合并AF的卒中患者MPV值显著高于不合并AF的卒中患者，提示MPV可作为非瓣膜型AF患者卒中发生的危险因素。然而，一项荟萃分析提示纤溶酶原激活物抑制剂-1、抗凝血酶复合物与AF卒中密切相关，但MPV与AF卒中的相关性证据不足，仍需进行更多的研究[28]。

2016年欧洲心脏病学会指出，所有AF患者均应进行 CHA2DS2-VASc 评分，并评估血栓栓塞风险(证据级别A)；CHA2DS2-VASc 评分≥2分的男性或≥3分的女性AF患者应接受长期抗凝治疗(证据级别A)[2]。但CHA2DS2-VASc评分<2分的AF患者是否无需抗凝治疗呢？在实际的临床工作中，CHA2DS2-VASc评分<2分的患者发生脑卒中的情况并不罕见。结合以上研究成果，笔者认为MPV可作为AF患者发生卒中的危险因素，监测MPV水平对CHA2DS2-VASc<2分的AF患者抗凝治疗策略的选择具有补充作用。

3 小结与展望

关于MPV与AF的探索是目前一个较新颖的领域。总结当前的研究成果，MPV是血小板活化的指标之一，在血栓形成中起重要作用，与多种心脑血管疾病相关。MPV与AF本身独立相关，是患者并发AF的危险因素；并且高MPV水平是AF患者发生卒中风险的独立危险因素，且对低或中等风险(CHADS2<2分)的AF患者卒中风险的预测价值更大。因此，监测MPV水平有助于临床医师对低或中等卒中风险的AF患者抗凝治疗策略作出选择。另外，MPV作为全血细胞计数中的常规项目，检测便捷，临床获取更加便利，可被广泛地应用于临床。但目前仍有部分证据否认MPV在疾病诊断和栓塞风险预测方面的价值，提示我们需进行更大量、更可靠的研究。