肝肾综合征的治疗进展

李 妍， 陆伦根， 蔡晓波

上海交通大学附属第一人民医院 消化科， 上海 200080

肝肾综合征是失代偿期肝硬化常见的严重并发症之一，是一组继发于有效血容量下降、内源性血管活性物质失衡、肾血流量下降，以肾功能不全为主要表现的临床综合征。肝肾综合征临床上主要表现为肾血流量和肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降，肾组织学往往无显著变化。根据疾病进展速度可分为1型肝肾综合征和2型肝肾综合征。1型肝肾综合征多因感染、上消化道出血、过多过快放腹水等诱因引起，表现为短期内迅速进展的急性肾损伤，预后极差，平均生存期约1个月。2型肝肾综合征为慢性进行性肾损伤，往往表现为难治性腹水，可在数月内保持稳定状态，常在各种诱因下转变为1型肝肾综合征而死亡，平均生存期约6.7个月[1]。

一般支持治疗主要包括扩容、监测尿量和血流动力学指标等，同时积极去除或减轻诱因，如停用利尿剂、早期抗感染等。肝移植是肝肾综合征患者的最佳治疗方案，术前应尽可能通过药物治疗、肾脏替代治疗等手段改善肾功能，降低手术风险。药物治疗主要包括白蛋白和血管活性药物，目前首选的血管活性药物是特利加压素。白蛋白联合血管活性药物治疗无效的肝肾综合征患者，尤其是伴有酸中毒、电解质紊乱等情况时，应考虑使用肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)。分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)及经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)同样可以作为肝移植术前的过渡期治疗手段，目的在于改善肾功能，提高肝移植术后生存率。

1 一般支持治疗

肝肾综合征一经诊断，应尽早停用肾脏毒性药物、利尿剂等，积极处理原发疾病及诱因如早期抗感染等。补液应在尿量及血流动力学指标指导下进行。

2 药物治疗

近20年来肝肾综合征的临床诊治有一定发展，但总体来讲现有药物治疗方案的长期临床获益较小，通常作为肝移植前的过渡期治疗手段。目前药物治疗的作用机制主要是扩容和改善内脏动脉血管收缩,后者旨在增加有效血容量,进而改善肾脏血流灌注。

2.1 白蛋白 白蛋白主要由肝细胞合成，是人体血浆中主要的蛋白质，具有维持血管内外体液平衡、参与调节免疫应答等重要的生理功能。进展期肝硬化患者白蛋白合成障碍，其正常生理功能受到影响。补充白蛋白有利于改善肾脏血流灌注。白蛋白推荐剂量为20～40 g/d，一般不单独用药，应与其他血管活性药物联合使用[2]。

2.2 血管活性药物

目前，治疗肝肾综合征临床常用的血管活性药物主要包括特利加压素、奥曲肽、米多君以及去甲肾上腺素。其中，特利加压素是首选用药；无法使用特利加压素时可考虑联用奥曲肽与米多君；去甲肾上腺素用药需心电监护下进行，多用于监护室重症患者。鸟氨酸加压素治疗肝肾综合征疗效确切，但易引起严重缺血性并发症，目前已基本被特利加压素取代。此外，Siddharth等[3]提出多巴胺(2 μg·kg-1·min-1)、白蛋白(20 g/d)、呋塞米(0.01 mg·kg-1·h-1)三联方案可显著改善肝肾综合征患者的肾功能，疗效与特利加压素相当。这一方案临床证据较少，尚待进一步研究佐证。

2.2.1 特利加压素 特利加压素是一种血管加压素类似物，通过收缩内脏动脉血管增加有效血容量、改善肾脏血流灌注。特利加压素是目前肝肾综合征治疗的首选用药，有利于改善患者肾功能，降低病死率。但是，截至目前特利加压素尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)许可用于肝肾综合征治疗[1]。

特利加压素初始给药剂量通常为每4～6 h静脉推注0.5～1 mg；如用药3 d后血清肌酐浓度降幅不足25%且无明显副作用，可增至每4～6 h静脉推注2 mg[1]。有学者[4]对不同剂量的特利加压素治疗方案进行比较发现，小剂量使用特利加压素(1 mg/12 h)与常规方案疗效相当，2周生存率无明显差异。也有学者[5]提出持续静脉滴注特利加压素(2～12 mg/d)同样有效且副作用更少。特利加压素连用14 d如肾功能无改善应停止用药[1]。特利加压素具有强烈的缩血管作用，可能引起局部组织器官灌流不足、缺血缺氧，目前报道的药物不良反应多与此有关[6]。特利加压素的药物不良反应主要包括心肌梗死、皮肤缺血坏死、缺血性肠炎、周围性发绀、腹泻、低钠血症、一过性蛋白尿、阴茎缺血等。

大量研究[7]显示特利加压素联合白蛋白治疗肝肾综合征疗效显著优于单用白蛋白。一项多中心研究[8]显示，特利加压素对血肌酐基础水平低于2.25 mg/dl的肝肾综合征患者疗效更佳。对于合并脓毒血症的1型肝肾综合征患者，特利加压素治疗同样安全有效[9]。需要注意的是，约半数肝肾综合征患者对特利加压素治疗无应答。及早识别无应答者并及时调整治疗方案对改善肝肾综合征患者预后极其重要。研究[10]显示，血清胆红素基础水平低、特利加压素治疗后血清内皮素-1/NO比例下降往往预示特利加压素治疗有效。

2.2.2 奥曲肽 若存在无法使用特利加压素的情况(如患者存在特利加压素用药禁忌或不能获得特利加压素)，可考虑联合使用白蛋白、奥曲肽与米多君。奥曲肽是一种人工合成的八肽生长抑素类似物，生理作用与生长抑素类似但半衰期更长。奥曲肽给药剂量为每8 h皮下注射100～200 μg。米多君是一种α-肾上腺素能受体激动剂，给药方式为口服，每日3次，每次7.5～12.5 mg，具体给药剂量以用药后患者平均动脉压较基线水平增加15 mm Hg为宜[1]。

大量研究显示，奥曲肽、米多君、白蛋白三者联合使用治疗肝肾综合征能够显著提高患者肾血流量、GFR，降低血浆肾素活性及抗利尿激素水平，降低患者病死率。本方案严重不良反应少见，治疗肝肾综合征安全有效[11]。但是，较之特利加压素联用白蛋白方案，本方案在改善患者肾功能方面的获益稍逊[12]。

2.2.3 去甲肾上腺素 α-肾上腺素能受体激动剂去甲肾上腺素目前主要用于1型肝肾综合征的治疗，也有学者认为去甲肾上腺素治疗2型肝肾综合征同样有效。去甲肾上腺素通常与白蛋白联用，用药需在心电监护条件下进行；以0.5～3 mg/h速度静脉滴注或泵入，具体给药剂量以用药后患者平均动脉压较基线水平增加10 mm Hg为宜[1]。目前认为去甲肾上腺素在改善肾功能、降低病死率等方面与特利加压素疗效相当，且不良反应较少[13]；但是不同研究中对两种治疗方案的成本效益分析结论截然不同[14-15]。

3 肾脏替代治疗(RRT)

RRT是利用血液净化技术清除溶质以替代受损的肾功能，对脏器功能起到保护和支持作用。目前主要用于重症急性肾衰竭患者，在全身炎症反应综合症、脓毒血症等多种疾病也有应用。RRT主要包括血液透析、血液滤过以及血液透析滤过。RRT的风险主要包括出血、感染等。

白蛋白联合血管活性药物治疗无效的肝肾综合征患者，尤其是伴有酸中毒、电解质紊乱、不能纠正的液体超负荷或尿毒症症状等上述情况之一时，应考虑使用RRT。肝肾综合征患者RRT的适应证与其他急性肾功能不全的患者类似。肝肾综合征患者行RRT能缓解腹水情况、降低短期病死率，但无益于肝功能恢复，长期获益甚微[16]；肝肾综合征患者行RRT的目的不是逆转肝肾综合征，而是作为肝移植之前的过渡期支持治疗[17]。需要注意的是，部分肝肾综合征患者可能因血流动力学不稳定无法进行RRT。

4 分子吸附再循环系统(MARS)

MARS是一种新型人工肝支持系统，由血液循环系统、白蛋白循环再生系统和透析循环系统组成。MARS用白蛋白作为分子吸附剂，通过吸附透析再循环进行的高通量透析系统，选择性清除与白蛋白结合的毒素；其作用机制类似生理条件下肝细胞的解毒机制，能够快速、高效、高选择性地清除患者体内的水溶性毒素和白蛋白结合毒素，并保留人体内有用的营养物质和蛋白质。较之RRT，MARS血流速度慢，血液相容性好，同时增加了白蛋白循环，使得整个治疗过程更加温和平稳，为肝肾综合征患者提供了新的治疗方案。

研究[18]显示，肝肾综合征患者行MARS治疗后体循环阻力、平均动脉压、血清钠水平和凝血酶原活性均明显增加，血胆红素、肌酐水平以及肝性脑病发病风险均显著下降，腹水和肝性脑病情况也得以缓解，生存率也有明显改善。但也有学者[19]认为MARS在改善全身血液动力学和肾功能方面作用有限甚或无效。目前MARS多用作等待肝移植治疗患者的过渡性支持治疗。

5 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)

TIPS通过放射介入技术建立门静脉-肝静脉分流，目前主要用于并发食管胃底静脉曲张破裂出血或难治性腹水的肝硬化门静脉高压症患者。对于肝肾综合征患者，TIPS能够通过降低门静脉压力和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性增加肾脏血流灌注、改善肾功能。但是TIPS术中使用造影剂可能会进一步加重肾损伤。

研究[20]显示，肝肾综合征患者行TIPS治疗后，血浆肾素活性、醛固酮、去甲肾上腺素、肌酐、尿素氮水平均明显降低，肾脏血流灌注和GFR也明显增加；提示TIPS能够有效降低门静脉压力、降低RAAS和交感神经系统活性，改善肾功能。国内有学者[21]对1998年-2012年的相关临床研究进行荟萃分析后发现，1型肝肾综合征患者TIPS术后短期生存率与1年生存率分别为72%、47%，2型肝肾综合征患者TIPS术后短期生存率与1年生存率分别为86%、64%，TIPS术后93%的1型肝肾综合征患者和83%的2型肝肾综合征患者肾功能得以改善。上述结果表明TIPS用于肝肾综合征治疗能够显著改善肾功能、降低病死率，且对1型肝肾综合征和2型肝肾综合征均有明显疗效。Charilaou等[22]通过对79 354例肝硬化并发肝肾综合征住院患者进行回顾性研究发现，接受TIPS治疗的患者总体病死率明显低于未接受TIPS治疗的患者(18% vs 48%)。值得注意的是，有学者[23]报道TIPS仅能降低男性肝肾综合征患者病死率，而不能改善女性患者病死率，其机制目前尚不明确。目前临床工作中TIPS治疗肝肾综合征的主要局限性在于，多数肝肾综合征患者尤其是合并高胆红素血症或心功能不全者可能无法耐受手术。

6 肝移植

目前认为肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段。肝移植对1型肝肾综合征和2型肝肾综合征均有疗效，约83%患者术后肾功能得以明显改善，病死率也明显下降[24]。因此，如具备相应条件，肝移植是肝肾综合征患者的最佳治疗方案。术前肾功能不全(入院时GFR<40 ml·min-1·1.73 m-2)是肝移植术后早期死亡的独立危险因素之一[25]，提示肝肾综合征患者术前应尽可能通过药物治疗、RRT等手段改善肾功能，从而降低移植风险、延长术后生存时间。

有研究[26]显示，罹患肝肾综合征的肝硬化患者行原位肝移植术后，血肌酐水平显著高于其他肝硬化患者，提示部分肝肾综合征患者原位肝移植术后肾功能恢复不佳。对于此类患者肝肾联合移植可能疗效更佳。目前认为，等待肝移植的终末期肝病患者存在以下情况之一者应考虑行肝肾联合移植：估算肾小球滤过率(eGFR)等于或小于30 ml/min，时程4～8周，蛋白尿>2 g/d，肾活检病理提示间质纤维化或肾小球硬化[27-28]。

7 总结与展望

肝肾综合征是失代偿期肝硬化的严重并发症之一，发病率和病死率均较高。随着对肝肾综合征病理生理学机制的研究逐步深入，其诊治策略得以不断发展，患者生存率有所改善。肝肾综合征的治疗主要包括一般支持治疗、药物治疗、RRT、MARS、TIPS和肝移植等。一般支持治疗主要包括扩容、监测尿量和血流动力学指标、积极去除或减轻诱因等。目前的药物治疗方案是白蛋白联用血管活性药物，通过扩容和改善内脏动脉血管收缩来改善肾脏血流灌注。特利加压素是首选的血管活性药物；无法使用特利加压素时可考虑奥曲肽联用米多君、去甲肾上腺素等。白蛋白联合血管活性药物治疗无效的肝肾综合征患者，尤其是伴有酸中毒、电解质紊乱等情况时，应考虑使用RRT。MARS及TIPS同样可以作为肝移植术前的过渡期治疗手段。目前，肝移植仍然是肝肾综合征治疗的最终解决方案，其他治疗方法可作为肝移植术前的过渡期治疗，目的在于改善肾功能，为手术创造条件，降低手术风险。对于eGFR等于或小于30 ml/min、蛋白尿>2 g/d或肾活检病理提示间质纤维化或肾小球硬化的肝肾综合征患者，应考虑肝肾联合移植而非单纯的肝移植。但是，器官来源不足的现象长期存在，严重制约了肝移植的临床应用，未来尚需进一步探索新的替代方案。