TET1促进IDH1野生型胆管癌的恶性进展

2020-12-20 04:51BAIX,ZHANGH,ZHOUY
临床肝胆病杂志 2020年11期
关键词:胆管癌抑制剂靶向

【据JournalofHepatology2020年8月报道】题: TET1促进IDH1野生型胆管癌的恶性进展 (作者Bai X等)

胆管癌(CCA)是一种高致死性疾病,缺乏有效的治疗方法。全基因组测序结果表明,约有20%的CCA患者存在IDH1突变,这些突变被认为是以依赖于2-氧戊二酸(OG)的双加氧酶为靶点促进CCA癌变。然而,临床研究表明,突变型IDH1的CCA患者比野生型IDH1患者预后更好,这使2-OG依赖酶的作用更加复杂化。该研究旨在阐明:调控5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)形成且作为2-OG依赖酶之一的TET1是否参与CCA的进展。

来自哈尔滨医科大学第一附属医院胰胆外科的Bai等通过分析癌症基因组图谱数据集,发现与非癌性胆管相比,CCA患者TET1mRNA显著上调。此外,TET1蛋白在人CCA肿瘤中的表达也显著升高。用TET1双加氧酶的共底物α-酮戊二酸(α-KG)和二甲基α-KG(DM-α-KG)攻击CCA细胞。α-KG和DM-α-KG可促进CCA细胞5hmC的形成和恶性转化。用分子和药理学方法来抑制TET1的活性,这些治疗实质上抑制了5hmC和CCA的致癌作用。从机制上讲,TET1基因的敲除可能通过表观遗传调控靶向细胞生长和凋亡,从而抑制CCA进展。一直以来,TET1通过靶向细胞生长和凋亡显著抑制了肝原位异种移植模型中CCA的恶性进展。

研究表明,TET1的表达与CCA的发生密切相关。在应用IDH1突变抑制剂之前,评估TET1在CCA肿瘤中的表达非常重要,因为IDH1突变抑制剂抑制了2-HG的表达,而2-HG的表达可导致TET的激活,从而有可能导致CCA的恶性转化。

摘译自BAI X, ZHANG H, ZHOU Y, et al. TET1 promotes malignant progression of cholangiocarcinoma with IDH1 wild-type[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]

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