甲状腺癌分子研究进展

□吴艳 李忠武

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，也是头颈部最常见的恶性肿瘤。近年来，在世界范围内，甲状腺癌发病率增长迅速，在我国每年递增约20%。作为一种发病具有明显性别倾向的肿瘤，甲状腺癌的女性患者约为男性患者的3倍。

传统的甲状腺癌分类是一种病理组织学分类，其依据是肿瘤细胞的分化方向和分化程度，即显微镜下肿瘤细胞形态与正常甲状腺的哪种细胞相似以及相似的程度。甲状腺癌主要分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌、甲状腺低分化癌以及非常少见的间变性癌（∨1%）。其中甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌统称为甲状腺分化型癌，肿瘤细胞均具有甲状腺滤泡上皮细胞分化的特点，约占全部甲状腺癌的95%。髓样癌由具有C细胞分化特点的肿瘤细胞组成，约占全部甲状腺癌的1%～2%。

近十年来，高通量测序、生物信息学技术的快速发展，使我们对甲状腺癌的分子机制有了深入了解。“拨开云雾见月明”，这些新的认识使我们不再局限于传统的病理组织学分类，而是根据分子水平的不同改变对甲状腺癌进行诊疗和预后评估。目前已经明确的甲状腺癌的常见分子改变主要有基因突变和基因重排。

基因突变

基因突变是指遗传物质DNA的核苷酸序列发生改变，这是甲状腺癌最常发生的分子事件，并且以单个碱基的变化为主。

1.BRAF突变

BRAF-V600E突变是甲状腺癌最常见的分子改变，主要见于甲状腺乳头状癌（40%～80%），也可发生于甲状腺低分化癌（5%～35%）和间变性癌（10%～50%）。该位点也可见其他突变类型，如V600K、V600A和V600D等，但相对少见。BRAF-V600E突变与甲状腺乳头状癌的浸润、淋巴结转移、复发率增加和治疗失败相关。

2.RAS家族突变

RAS突变是甲状腺癌中发生率居第二位的突变，最常发生在甲状腺滤泡癌和滤泡型乳头状癌中。大约40%～53%的甲状腺滤泡癌具有RAS基因突变。但需要注意的是，RAS突变在甲状腺滤泡性腺瘤中也很常见，提示它发生在肿瘤形成的早期，并不具有评估预后的作用。小部分髓样癌具有RAS基因突变，尤其在RET阴性的散发性髓样癌中，RAS突变可占到81%。此外，RAS突变也见于甲状腺乳头状癌（5%）、低分化癌和间变性癌（均为25%）。

3.TERT突变

端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的催化蛋白亚单位，常见C228T和C250T两个突变形式，在甲状腺癌中以前者更加常见。TERT发生突变时，端粒酶活性增加，肿瘤细胞持续增殖。在甲状腺良性肿瘤、乳头状癌、滤泡癌、低分化癌和间变性癌中，TERT突变率分别为0%、11.3%、17.1%、43.2%和40.1%。TERT启动子突变与甲状腺癌的侵袭性生长、肿瘤复发、患者死亡相关。在甲状腺乳头状癌中，TERT启动子突变能与BRAF协同作用，促进肿瘤复发和转移。

4.RET突变

RET是编码受体酪氨酸激酶的原癌基因，其突变导致RET激活和MAPK、PI3K信号通路的持续活化。大约40%的散发性甲状腺髓样癌具有RET突变，RET突变中约80%为M918T，此外还存在其他少见位点突变。RET突变与淋巴结转移、术后化疗效果不佳、长期生存率更差和肿瘤分期晚相关。

5.PI3K-AKT通路基因突变

PI3K-AKT通路是一条经典的信号通路，在许多肿瘤中活化并参与其发生发展。在甲状腺癌中，该通路最常发生突变的 基 因 有 PIK3CA、AKT1和 PTEN。PIK3CA突变常见于甲状腺低分化癌（2%）和间变性癌（18%）。AKT1突变常发生于肿瘤晚期，因此在甲状腺低分化癌中更为常见（19%），也可发生于转移性甲状腺癌。PTEN突变可见于甲状腺滤泡癌，并且随疾病进展其发生频率明显增加（甲状腺低分化癌4%、间变性癌15%）。

6.WNT通路基因突变

WNT信号通路的基因如CTNNB1、AXIN1和APC突变，是分化较差的甲状腺癌的特征。随着甲状腺癌分化程度降低，上述基因变化的频率显著增加（甲状腺低分化癌25%和间变性癌60%～65%）。

7.TP53突变

与人体其他肿瘤情况类似，TP53突变也是甲状腺癌进展的关键分子改变，并能与RAS、BRAF突变发生协同作用，导致甲状腺癌生长加速、侵袭性增高。在10%～35%的甲状腺低分化癌和40%～80%的间变性癌中存在TP53突变。

基因重排

基因重排是指基因在染色体上的位置发生改变，会导致融合基因的产生，是甲状腺癌中常见的分子事件。

1.RET-PTC

RET-PTC易位在甲状腺癌中有十多种类型，其中最常见的是RET-PTC1和RET-PTC3，融合蛋白的产生能活化下游信号通路，进一步促进甲状腺癌的发生发展。约10%～20%的甲状腺乳头状癌可检测到RET基因融合，因此发生频率仅次于BRAF-V600E突变。RET-PTC也见于甲状腺滤泡性腺瘤、甲状腺滤泡癌、甲状腺低分化癌、间变性癌和髓样癌，因此该融合基因不是甲状腺乳头状癌所特有。尽管RET-PTC被认为发生于肿瘤的早期，但是也有研究认为它与局部浸润和淋巴结转移有关。

2.PAX8-PPARγ

该融合发生于高达30%～58%的甲状腺滤泡癌，也可见于滤泡型乳头状癌和滤泡性腺瘤。因此，该标志物不能用来鉴别甲状腺肿瘤的良恶性。与RAS突变的甲状腺滤泡癌相比，PAX8-PPARγ融合蛋白阳性的甲状腺滤泡癌更易发生甲状腺被膜和血管侵犯。

3.其他少见基因异位：如NTRK、BRAF、ALK和THADA等。

分子研究进展对临床的影响

随着这些特征性分子改变被逐步认知，临床上甲状腺癌的诊断与治疗也发生了变化。

在辅助诊断方面，分子检测是一种有效的诊断工具，可以与组织学相互补充，从而协助疑难病例的诊断。《甲状腺癌诊疗规范（2018版）》建议，细针穿刺活检诊断不明确的甲状腺结节，可以辅助分子标记物如BRAF、RAS和RET/PTC重排等，以进一步明确诊断。

在指导治疗方面，以往根据组织学分型制订治疗方案的原则受到了挑战。靶向治疗是依据患者特征性的分子改变制订个体化的治疗方案，在显著改善患者预后的同时也能提高生存质量。目前许多小分子靶向药物已逐步应用于甲状腺癌的治疗。酪氨酸激酶抑制剂已经在晚期甲状腺分化型癌和甲状腺髓样癌中显示出临床疗效，因此FDA批准索拉菲尼和乐伐替尼用于放射性碘难治性甲状腺分化型癌，而凡德他尼和卡博替尼可用于转移性甲状腺髓样癌。选择性BRAF抑制剂维罗菲尼和达拉菲尼可用于治疗BRAF突变的甲状腺乳头状癌患者。尽管ALK重排在甲状腺癌中少见，但因为ALK重排的病例常表现较高的侵袭性，因此ALK抑制剂对这些患者也可能具有重要的治疗意义。

尽管在甲状腺癌中发现了上述常见的分子改变，但仍然有近1/3甲状腺癌未检测到已知的遗传学改变，这些事实提示我们，可能存在其他分子机制影响甲状腺癌的发生发展。随着甲状腺癌更多的分子改变被识别，它们有可能成为新的诊断指标，或者催生出针对这些特异性分子改变的靶向药物，为患者带来更多的治疗选择。