FibroScan 与无创血清模型在乙肝肝纤维化及肝硬化诊断中的应用

王春兰，汤绍迁,2(通讯作者)

（1.长江大学第二临床医学院,湖北 荆州；2. 荆州市中心医院，湖北 荆州）

0 引言

HBV 的慢性感染是重要的全球健康问题。世界卫生组织在其关于HIV（human immunodeficiency virus），病毒性肝炎和性病的2019年进度报告中指出，有2.57 亿人患有慢性HBV 感染，其中每年有100 万患者因HBV 相关的慢性肝病（包括严重并发症）而丧生如肝硬化和肝细胞癌。乙型肝炎病毒引起的持续肝损伤和随后的免疫反应造成肝纤维化，随后可以发展为肝硬化和肝细胞癌[1]，肝纤维化的程度是预测CHB（chronic hepatitis B）患者死亡率的独立因素[2]，最近的证据表明肝纤维化可以是可逆的[3]，因此，动态监测肝纤维化的发展至关重要[4]。它的早期诊断以及及时有效的治疗可以延迟或避免不可逆性肝硬化阶段的发展[5]。

目前，肝活检仍被认为是诊断、分级和分期肝纤维化的“金标准”[6]。然而，相关的高成本、侵入性、缺乏患者接受度、需要专家对其进行医学解释，以及抽样变异性限制了其在临床实践中的应用，而且研究发现，肝组织活检会有超过2%的不良并发症[7]，此外，单次活检不能测量肝纤维化的动态性质[8]。因此，准确、无创、可重复、容易获得的识别CHB 患者的替代方法是迫切需要的[9]。

瞬时弹性成像技术及血清学模型的出现为患者和医生提供了一种有吸引力且具有成本效益的替代方法[10]。除了是非侵入性的，它们实际上不会引起并发症，采样误差很少或为零，并且具有可以重复进行测量的优点，因此可以动态监测疾病[11]。本文就肝纤维化非侵入性诊断方法的研究进展进行阐述。

1 瞬时弹性成像技术

在过去的几年中，欧洲和世界其他地区都引入了一种基于超声的技术-瞬时弹性成像技术（FibroScan），其结果用肝硬度值表示，可以反映肝纤维化的程度[12]，适用于肝纤维化患者的病情监测及长期随访。

1.1 瞬时弹性成像技术原理

FibroScan 作为一种新型可重复的快速无创性技术，其原理为传感器产生的振幅和低频振动会引起在肝脏内传播的弹性剪切波。执行脉冲回波超声采集以跟随剪切波并测量其速度，其传播速度与纤维化的严重性呈正相关。实际取样时间不超过0.1s，整个操作的时间也不会超过5min。

1.2 瞬时弹性成像技术的临床应用

FibroScan 最先在慢性丙型肝炎中验证其诊断效能。Arena 等[13]于2008年 用FibroScan 检 测150 例HCV（hepatitis C virus）感染者，以肝脏病理METAVIR 评分为金标准，分别以7.8、10.8、14.8 kPa 为诊断界值，FibroScan诊断纤维化≥F2、F3 和F4 的受试者工作特征曲线下面积(AUC) 分 别 为0.91、0.99 和0.98，敏 感 度 分 别 为83%、91%、94%，特异度分别为82%、94%、92%。体现了FibroScan 在评估CHC 患者肝脏纤维化诊断中的临床应用价值，尤其是对早期肝硬化的评估。近年来，已有研究将FibroScan 应用于诊断乙型病毒性肝炎导致的肝纤维化中，并获得满意效果，Qi等[14]在包含30 余项研究的荟萃分析显示，以7.25 kPa 为诊断界值，FibroScan 诊断纤维化≥F2 的AUC 为0.86，敏感度为0.78，特异度为0.81；以12.4 kPa 为诊断界值, FibroScan诊断纤维化≥F4 的AUC 为0.92，敏感度为0.84，特异度为0.87。FibroScan 在评估酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、原发性硬化性胆管炎等多种原因导致的肝纤维化中也取得了良好的效果[15]。

1.3 瞬时弹性成像技术的优缺点

瞬态弹性成像的优点是可以探测大量肝实质，诊断的准确性更高。并且该检查是无痛、快速的，患者易接受，可 在 床 边 或 门 诊 执 行[16]L.＜/author＞＜author＞Forns,X.＜/author＞＜author＞Alberti, A.＜/author＞＜/authors＞＜/contributors＞＜auth-address＞Departments of Hepatology,Hospital Saint-Andre & Haut Leveque, University H o s p i t a l o f B o r d e a u x, A v e n u e M a g e l l a n, P e s s a c,F r a n c e. l a u r e n t.c a s t e r a@c h u-b o r d e a u x.f r ＜/a u t haddress＞＜titles＞＜title＞Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography＜/title＞＜secondarytitle＞J Hepatol＜/secondary-title＞＜alt-title＞Journal of hepatology＜/alt-title＞＜/titles＞＜periodical＞＜full-title＞J Hepatol＜/full-title＞＜abbr-1＞Journal of hepatology＜/abbr-1＞＜/periodical＞＜alt-periodical＞＜full-title＞J Hepatol＜/full-title＞＜abbr-1＞Journal of hepatology＜/abbr-1＞＜/alt-periodical＞＜pages＞835-47＜/pages＞＜volume＞48＜/volume＞＜number＞5＜/number＞＜edition＞2008/03/13＜/edition＞＜keywords＞＜keyword＞Biomarkers＜/keyword＞＜keyword＞Disease Progression＜/keyword＞＜keyword＞Elasticity Imaging Techniques/*methods＜/keyword＞＜keyword＞Hepatitis C/c o m p l i c a t i o n s ＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞H u m a n s ＜/keyword＞＜keyword＞Hypertension, Portal/diagnosis＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞L i v e r C i r r h o s i s/*d i a g n o s i s/etiology＜/keyword＞＜keyword＞Liver Transplantation/a dv e rse e f f e c t s＜/ke y w o rd＞＜k e y w o rd＞Re c urr e nc e ＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞R e f e r e n c e V a l u e s ＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞R e p r o d u c i b i l i t y o f R e s u l t s ＜/k e y w o r d ＞＜/k e y w o r d s ＞＜d a t e s ＞＜y e a r ＞2008 ＜/year＞＜pub-dates＞＜date＞May＜/date＞＜/pub-dates＞＜/dates＞＜isbn＞0168-8278 (Print。当然，FibroScan 的检查也有明显的限制，肝硬度值受操作者技术水平影响[17]，不建议在肥胖患者（体重指数＞28Kg/m2）[18]、和肋间隙狭窄，腹水，占位组织异常，肝外胆汁淤积或充血的患者中使用FibroScan。因为这些条件很难获得良好的效果。此外，肝硬度值也受肝脏坏死性炎症的影响[19]。

2 血清学模型

由于肝脏功能复杂，出现病变时不只出现一种血清学标志物改变。而单个标记物评估肝纤维化的准确性差，因此开发了结合标记物组合的算法或指标，并得到了广泛验证，其中应用较广的诊断评分和模型有：APRI;FIB-4; S 指数;GPR。

2.1 血清学模型原理

纤维化发生是涉及细胞外基质合成和降解的动态过程，受宿主遗传因素调控，涉及复杂的细胞相互作用，这种相互作用发生在炎性细胞因子和脂肪因子的丰富促纤维化微环境中，以及血管生成和神经内分泌信号中。血清生物标志物具有反映这些动态变化的潜力，因此能够在疾病过程的早期评估基质更新。这可以帮助确定有进行性纤维化风险的患者，从而可以进行早期干预或更密切的监视。

2.2 APRI

APRI 最早是在2003年由Wai[20]等提出，用于评估HCV肝纤维化，具体公式为：APRI= (AST/正常值上限)/PLT×100。APRI＜0.5 时，提示无或轻度肝纤维化；APRI＞1.5，提示明显的肝纤维化。它预测CHC 患者显著肝纤维化的接受者操作特征曲线下面积(AUROC) 为0.80，预测肝硬化的AUROC 为0.89，以上结果表明APRI 具有较高的预测价值。

APRI 的诊断准确度在HBV 相关的肝纤维化上也得到了验证，在2015年成为世界卫生组织公布的《慢性乙型肝炎病毒感染者预防、护理和治疗指南》中推荐的无创纤维化诊断模型[21]。随后在不断的研究中，也有学者对APRI 模型诊断肝组织纤维化的能力做了一系列的验证，吴方雄等[22]对69 例行肝穿刺活组织检查的CHB 患者的APRI 评分进行分析，结果显示APRI 值在不同肝纤维化程度患者中的差异具有统计学意义，临界值为0.62 时，可以将轻度肝纤维化与严重纤维化区分开，AUROC 为0.726[95%可信区间( 95% CI)：0.594～0.859]，表明APRI 对CHB 患者肝纤维化程度的评估具有良好的效能。

2.3 FIB-4

FIB-4 指数基于年龄，AST，ALT 和PLT 水平。尽管它最初是为在HCV 和HIV 合并感染的患者中进行纤维化评估而开发的[23]，后来被证实也可用于其他肝病[24]。使用以下公式可以计算，年龄（yr）×AST（U/L）/[（PLT（109/L）]×[ALT（U/L）]1/2。该研究回顾分析了832 名患者的肝脏组织学病理。验证集中截断值＜1.45 时，排除晚期纤维化(Ishak 评分4～6 期)的阴性预测值为90%，灵敏度为70%。截断值＞3.25 时，阳性预测值为65%，特异度为97%。该研究表明无创检测可以准确预测肝纤维化，并可减少大多数 HIV/HCV 共感染患者肝活检的需要。

FIB-4 模型是世界卫生组织公布的《慢性乙型肝炎病毒感染者预防、护理和治疗指南》中推荐的除了APRI 外的另一个无创纤维化诊断模型[21]。表明FIB-4 模型同样适用于诊断HBV 相关的肝纤维化。何丽华等[25]于2017年根据肝纤维化程度，将218 例CHB 患者分为两组，其中S0-S2 组120 例，S3-S4 组98 例。发现S ≥2 时，FIB-4 指数的诊断效能明显优于APRI 指数(Z=1.998，P=0.046)，当肝纤维化程度大于或等于S3、S4 时，FIB-4 指数的诊断效能与APRI 指数相当，故FIB-4 和APRI 指数对CHB 患者肝纤维化程度的诊断效能大致相同，其中FIB 指数在肝纤维化的早期评估中更有效。

2.4 S 指数

S 指数最早是由来自于中国上海的学者周琨等于2010年提出，周琨等[26]从血清指标中选取GGT、PLT、Alb 这三种临床常用的，建立无创血清模型S 指数，使用以下公式可以计算1000×GGT/（PLT×Alb2）。它预测CHC 患者肝硬化和明显肝纤维化和的ROC 曲线下面积分别为0.762 和0.686。当截断值＜0.1 时，排除明显肝纤维化的灵敏度为90.4%，截断值≥0.5 时，提示存在明显肝纤维化，其特异度为86.2%；截断值小于0.3 时，排除早期肝硬化的灵敏度为84.8%，截断值≥1.5时，提示早期肝硬化的特异度为 97.7%。

Zeng XH[27]报道, 在诊断显著肝纤维化时，S 指数、GPRI、FIB-4、APRI、API 和AAR 的AUROC 依 次 为0.726、0.726、0.621、0.619、0.580 和0.495，在诊断显著肝纤维化时，S 指数的诊断准确性较高，而国外的Basar O 等[28]学者研究发现，S 指数肝组织显著性纤维化的AUROC 为0.669，因此，S 指数也需要进一步的大样本数据来明确其诊断价值，仍然没有广泛应用与临床诊疗中。

2.5 GPR

GGT 与PLT 被认为是中度至重度肝炎的独立预测因子[29]。因此，Lemoine 等[30]于2015 提出了一种新型的纤维化模型，将γ-谷氨酰转肽酶（GGT）与血小板的比率（GPR）作为一种常规检测方法，可以鉴定出明显纤维化或肝硬化的患者，其诊断性能比基于四个因素的纤维化指数（FIB-4）的天冬氨酸转氨酶与血小板的比率指数（APRI）更准确，其公式为[GPR=（GGT / ULN）×100 / PLT（109/ L）]。

一项来自中国的对慢性乙型肝炎患者的研究[31]表明，GPR 诊断F1、F2、F3、F4 期的截断值分别为0.402、0.448、0.548、0.833，AUROC 分 别 为0.723、0.741、0.826、0.833。而FIB-4 和APRI 分别为F1: 0.581、0.612; F2: 0.706、0.711; F3:0.73、0.751; F4: 0.799、0.778。该研究认为，与FIB-4 和APRI相比，GPR 诊断肝纤维化更加准确、敏感、简单。该模型构建的基础相对简单，仅仅包含了GGT 和血小板两个常规血清指标，因此该模型一经报道，立刻引起了广大学者的关注。随后其他的学者们进行了进一步的队列验证，结果发现GPR 模型并未展现出更好的纤维化诊断价值。例如：在我国的验证队列中就有报道指出GPR 模型并未如报道的一样好于APRI 等先前建立的无创模型的诊断价值[23]。因此，对于GPR 的模型的诊断能力仍需要更多的研究去论证。

2.6 血清学模型的优缺点

与有创的肝组织活检和花费高的影像学检查手段相比较，无创血清学检查具有患者接受程度高、容易操作、花费低等优点，并且无创血清学更加有助于临床的监测和跟踪。目前，我们可以提到生物标志物的主要缺点：1）它们都不是肝脏特有的；2）它们的结果会受到合并症的影响；3）标志物的血清水平取决于分子的消除水平，这受肝内皮细胞功能障碍和胆汁或肾排泄物恶化的影响。

3 无创诊断模型联合诊断

考虑到无创诊断方法的局限性和可变性，一些研究提出将它们结合到诊断算法中[10]。研究表明弹性成像和生物标记物测量的组合可以改善对CHB 患者肝硬化发展的监测期间的诊断性能[32]。最早是在2005年，由Castera 等人[1]提出的联合弹性成像 FibroScan 和一种血清学评估模型（FibroTest或APRI），以提高评估丙型肝炎肝纤维化患者的诊断准确率。ROC 分析显示将 FibroScan 检查联合APRI 或FibroTest 诊断肝纤维化准确性均高于单一结果。且可以最大程度地避免肝脏穿刺活检的患者数。一项对265 例进行肝穿刺检查的慢性HBV 感染者进行的研究表明：APRI、FIB-4 与FibroScan 联合诊断肝纤维化的灵敏度及特异度明显优于FibroScan、APRI、FIB-4 单项指标[33]。所以可以联合应用多种无创诊断模型能更好地指导临床监测HBV 慢性感染的疾病进展，并有助于确定抗病毒治疗时机。

4 问题与展望

随着纤维化非侵入性检测方法的不断发展，组合方法（即筛查时的血液和影像学检查）显示出对肝硬化的出色诊断性能，以及对肝病相关结局的预后预测，无需进行大量的肝活检，现在的挑战是如何选择恰当合理的无创模型相互补充联合。另一方面，目前存在的无创血清学模型、检查技术，均不能精确的确定肝纤维化的分期，只是对于显著性肝纤维化或肝硬化具有良好的诊断性能，尚不能完全替代肝活检[34]，对于临床诊断标准，还需要进一步研究。同时也期待新的非侵入性检测方法的出现，以期更好的使患者受益。

利益冲突声明和作者贡献声明：所有作者均声明不存在利益冲突，或接受过制药公司的经费支持；第一作者（王春兰）：综述撰写；第二作者（汤绍迁）：选题指导、论文修改、经费支持。