不同抗VEGF 药物在糖尿病性黄斑水肿治疗中的应用进展

王金莲，郑燕林通讯作者)

（1.成都中医药大学眼科学院,四川 成都；2.成都中医药大学附属医院 眼科,四川 成都）

0 引言

与无黄斑水肿的糖尿病患者相比，DME 患者体内VEGF含量明显增加，可见VEGF 与DME 的发病存在重要联系[1]。VEGF 可加大血管通透性，使蛋白质在间质中沉积，促进新生血管和黄斑水肿的形成[2]。DME 患者应用抗VEGF 药物后可提高视力、减轻黄斑水肿[3]。美国眼科学会2017年的DME指南提出，抗VEGF 可作为所有类型的DME 的一线治疗[4]。抗VEGF 药物主要分为人工合成的寡核苷酸适配体、单克隆抗体以及受体融合蛋白三大类。

1 人工合成的寡核苷酸适配体

哌加他尼，包含28 个核苷酸RNA 寡链核苷酸适配子，分子量40kDa，可特异性拮抗VEGF-165 亚型, 是第一代抗VEGF 药物，于2004年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于湿性年龄相关性黄斑变性的治疗，过去临床也用于DME，但至今未获批，哌加他尼应用于DME 属超适应症范围用药。由于其特异性拮抗作用，疗效比较局限，与VEGF-A165 亚型的选择性结合力也不如雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普，目前哌加他尼的使用已经被以上3 种抗VEGF 药物所取代[5]。

2 单克隆抗体

2.1 雷珠单抗

第二代重组人源化单克隆抗体Fab 片断[6], 分子量48kDa。与VEGF-A 各种异构体都具高亲和力, 包括活性片断VEGF-110。于2012年被FDA 批准用于DME 的治疗[7]。是FDA 批准的第一种治疗 DME 的药物。于2018年在中国获批用于治疗DME。雷珠单抗在多项大规模随机对照研究包括RISE & RIDE[8], Protocol I[9]，RESOLVE[10], RESTORE[11]等中已经体现了其在DME 治疗中良好的安全性及显著的疗效。但临床仍有较多关于玻璃体腔注射雷珠单抗不良反应的报道，包括视网膜色素上皮脱离、撕裂及术后持续性高眼压[12-13]，应引起重视。目前雷珠单抗玻璃体腔注射治疗DME的推荐剂量为0.5mg，每月注射1 次直至获得最好的最佳矫正视力(BCVA)并维持3 个月。雷珠单抗的浓度与疗效无正相关,但不良反应会随着剂量的增加而增加[8]。特殊人群应用该药的研究相对匮乏，对肝肾损害患者用药剂量暂时不做调整，皆以0.5mg 作为用量[14]。

2.2 贝伐单抗

是一种重组的全长人源化抗体, 可以结合所有VEGF 分型[15]。分子量为149kDa，2004年FDA 批准其作为抗癌新药及抗VEGF 制剂用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗。2005年首次出现关于通过贝伐单抗玻璃体腔注射来治疗湿性年龄相关性黄斑变性的案例报告[16]。虽有多项研究[17-19]证实贝伐单抗治疗在DME 中的有效性与安全性，但贝伐单抗至今未通过任何可用于眼科临床的批准。贝伐单抗用来治疗DME,仍属于标签外用药。贝伐单抗在分子结构上增加了Fc 片段，故半衰期较雷珠单抗延长[20]，易增加高血压、中风、脑出血等危险并发症的发生率。亦有研究报道玻璃体腔注射贝伐单抗可引起眼压升高、视网膜形态功能损伤甚至眼内炎。尽管贝伐单抗在眼科中的应用显示出良好的效果和前景，但超说明书用药仍具有较大的风险，因此限制了贝伐单抗在我国的眼科临床的应用。

3 受体融合蛋白

3.1 阿柏西普

是一种融合了人VEGF-1，VEGF-2 以及人IgG 的Fc段的融合蛋白。相对分子量115kDa。阿柏西普能结合VEGF-A、VEGF-B 的所有亚型和PIGF, 还可以使VEGF-C和VEGF-D 的生成减少[21]。阿柏西普治疗DME 的有效性及安全性在VISTA 和VIVID 这两个设计类似的III 期随机对照试验中得到证实[22-23]。阿柏西普于2014年被FDA 批准用于DME 的治疗[24]，于2018年在中国获批用于治疗DME。实验结果表明，阿柏西普和雷珠单抗抑制眼内VEGF-A 的平均有效时间分别为71 天和30 天[25-26]，阿柏西普与VEGF165 结合的亲和力约是雷珠单抗和贝伐单抗的100 倍，在较低浓度下，阿柏西普同样可有效阻断VEGF，故使用阿柏西普理论上可延长注射间隔，减少注药次数[27]。但阿柏西普相对分子量大，视网膜穿透性不如雷珠单抗[28]。阿柏西普与其他抗 VEGF 药物之间的比较及其对 DME 的作用可以通过以下研究出结论。CAMPOCHIARO 等[29]对比研究了阿柏西普和雷珠单抗、贝伐单抗用于DME 的疗效，研究提示对于基线视力差的 DME患者，阿柏西普的疗效较雷珠单抗和贝伐单抗更好。WELLS等[30]在该研究的基础上继续进行了为期1年的随访，结果提示当基线视力较差时，尽管第1年阿柏西普视力改善更明显，但第2年已无此优势，结果还提示患者第2年所需注药以及格栅样光凝次数均较第1年减少。另有多项研究[31-33]对比了阿柏西普与激光光凝用于DME 的疗效，表明阿柏西普在改善视力、减轻水肿方面更具优势。还有研究表明部分对其他抗VEGF 药物不敏感的患者，使用阿柏西普后可有效提高视力，同时还可减轻黄斑中心凹厚度[34]。但以上结论仍需更多高质量的临床试验结果来证实。

3.2 康柏西普

是一种新型的基因工程抗体药物，分子量143kDa, 在分子结构上与阿柏西普相似，但康柏西普还包含了VEGF 受体的免疫球蛋白样区域，该结构不但提高了其与VEGF 的亲和力，而且可阻断VEGF-A、VEGF-B 和PlGF 的所有亚型，升高和VEGF 的结合速率，延长药物在体内的半衰期。康柏西普由中国自主研发并应用于临床中。2019年中国国家药品监督管理局批准其用于DME 的治疗。康柏西普的大量临床研究表明，作为新一代抗VEGF 药物，在DME 患者治疗中，康柏西普的临床疗效及安全性可与雷珠单抗相当[35-36]。目前全球III 期多中心临床研究PANDA 研究正在开展当中，这是一项多中心、双盲、随机、剂量范围试验，主要评估康柏西普眼用注射液治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性，明确0.5mg 或1.0mg 康柏西普是否非劣效于2.0mg 阿柏西普。总的来说，康柏西普在全球的抗VEGF 治疗中显示出了良好的前景。

4 新药Brolucizumab（又名RTH258）

是人源化单链抗体片段(scfv)，针对VEGF-A 所有亚型均有很强的抑制作用，并具有很高的亲和力。分子量为26kDa。2019年10月，FDA 批准的新一代眼科药物，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性, 暂未获批用于DME。此次批准，主要基于2 项多中心、随机、双盲、III 期临床试验HAWK 和HARRIER 研究的数据[37]。这2 项研究评估了Beovu 相对于阿柏西普的疗效和安全性。结果提示Beovu 的安全性及有效性不逊于阿柏西普。Brolucizumab 是近年来引人注目的新型VEGF 药物，有望在不久的将来进入临床应用，为临床抗VEGF 治疗提供更多的选择。

5 总结

在DME 的治疗方面，抗VEGF 治疗亦不能完全取代眼底激光治疗[38]，但国内外有大量研究表明，抗VEGF 治疗联合激光光凝可在一定程度上起到协同作用。前者拮抗已经高表达的VEGF,改善黄斑水肿和微血管功能,有效的光凝又可改善视网膜缺血缺氧状态,抑制VEGF 的过多表达[39]。联合使用相较于单独采用抗VEGF 治疗，可改善远期视力和黄斑水肿，减少注药次数，且降低CMT 效果更佳[40-42]，在DR 的治疗中可提高有效性及安全性[43-45]。国内外均有较多不同抗VEGF药物治疗DME 的疗效对比研究，但多为单中心、小样本研究，结论都显示抗VEGF 治疗能有效提高患者视力, 减低黄斑中心凹厚度，不同抗VEGF 药物之间疗效差异无统计学意义[46]。对于单个研究得出的雷珠单抗较康柏西普起效快、康柏西普较雷珠单抗远期效果更好[47-49]等结论，仍需要多中心、大样本的研究来进一步检验与核实。就目前临床而言，可根据患者经济、依从性等具体情况综合考虑，选择适宜抗VEGF 药物用于DME 的治疗。