重复性经颅磁刺激的不同作用方式对帕金森病运动症状和非运动症状作用的进展

孙浩杰，金俏通讯作者)

（1.青海大学，青海 西宁；2.青海省人民医院，青海 西宁）

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的、以老年人为多发人群的神经系统退行性疾病，帕金森病的病理表现主要是包括黑质多巴胺能神经元、其他含色素神经元在内的多种神经元大量丢失，从而引起直接通路减弱、间接通路增强，出现运动减少、肌张力增高相关的运动症状，运动症状中主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势异常，非运动症状重主要包括吞咽困难、精神症状、自主神经症状、认知障碍、以及疼痛。目前的主要治疗方式为药物替代治疗、手术治疗，而长期的药物治疗会引发多种问题，如耐药性、毒副作用等，上述副作用将严重影响患者的治疗效果，还给家庭带来较重的经济和精神压力。目前，一种安全、有效、无创的神经调控技术，即重复经颅磁刺激技术（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）已经广泛的应用于神经系统疾病的治疗中，且已有较多的研究证实rTMS 可用于治疗PD，有助于缓解PD 的运动症状及非运动症状。

1 rTMS 的基本原理

rTMS 应用的产生来源于法拉第电磁感应理论，即将rTMS 设备的电磁线圈至于大脑皮层功能区，当电流在线圈通过时产生磁场，使产生的磁场穿透大脑皮层形成生物电改变皮层神经细胞的膜电位，从而影响脑内代谢和神经电活动，继而引起一系列生理生化反应的物理神经调控技术[2]。TMS 的刺激模式分为低频（≤1Hz）刺激和高频刺激（≥5Hz），其中低频刺激抑制大脑皮层的兴奋性[3]，高频刺激则促进大脑皮层兴奋性[4]。影响rTMS 的参数包括刺激模式、强度、频率、间歇、脉冲数、疗程和刺激部位，其中频率在各项参数中举足轻重[5]。rTMS 通过作用于大脑皮层功能区刺激运动皮层的兴奋性,可明显改善PD 患者的运动症状[6]，通过刺激左前额叶背外侧等脑功能区可明显改善PD 患者的非运动症状[2]。

2 rTMS 治疗PD 的机制

目前研究认为PD 的特征是纹状体中多巴胺水平的显著减少造成乙酰胆碱系统的相对抗进，继而出现的皮质-基底节-丘脑-皮质环路活动紊乱与PD 的运动症状有密切联系，而中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的多巴胺水平显著降低可能与PD 的非运动症状有关。而rTMS 治疗PD 可行性的依据为rTMS 能够诱导多巴胺的释放、调节大脑皮质兴奋性、改善脑内局部血流、调节脑源性神经营养因子的分泌。Strafella[7]等发现在前额皮质进行rTMS，同侧尾状核产生了内生性多巴胺的释放，这一发现表明了rTMS 在PD 的研究和治疗中具有重要意义，并为rTMS 用于PD 的治疗提供了一定的依据。而Ohnishi[8]等在动物实验中发现在初级运动区(M1)上的rTMS 可以诱导腹侧纹状体内源性多巴胺的释放。有研究认为[9]，rTMS 能影响皮层脑血流、改善局部脑组织能量代谢障碍，其中也包含了基底节区的血流，可以改善黑质纹状体等局部区域的血流情况，因而可以改善其功能[10]；同时改善前额叶皮质血流量的则可改善认知、抑郁等精神症状。

3 rTMS 在PD 运动症状的应用

1994年，Pascual-Leone[11]首次将rTMS 用于PD 患者进行对照试验，明显改善了PD 患者的运动症状，为PD 患者的治疗提供了新的方法。2000年Siebner[12]等对10 例未经药物治疗的帕金森病患者在初级运动区(M1)上，进行5Hz 重复经颅磁刺激(rTMS)，实验前和实验后1 小时均用帕金森综合评分量表（unifiedParkinson'sdiseaseratingscale,UPDRS）进行评价，得出rTMS 可以改善PD 患者运动症状的结论。同时亦有其他专家在研究中发现在M1 区进行rTMS 对PD 的运动症状有效[13]。这可能与M1rTMS 刺激诱导了多巴胺的释放以及调整运动皮层兴奋性有关。国内研究人员通过研究得出rTMS 能显著的改善临床症状，在PD 治疗中能发挥重要作用[14]。有上述资料可以得出rTMS 对于PD 运动症状的效果是肯定的。

大量实验证明不仅高频rTMS 作用于M1 可明显改善PD患者的运动症状，其作用于辅助运动区（SMA）也可以起到疗效[15]。例如：Hamada[16]、史亚娟[17]，在患者的SMA 区进行5Hz 的高频rTMS 治疗有效改善PD 患者的运动症状，尤其是迟缓症状，但对震颤和僵直没有太大改善。王丽敏[18]等将76 例PD 患者运动症状类型分为震颤为主型、姿势异常步态障碍为主型、混合型3 组，3 组均在常规治疗基础上给予低频rTMS 治疗，得出低频刺激能够改善姿势异常步态障碍为主型和混合型PD 的运动症状，但对震颤为主型PD 患者的运动症状改善不明显。另一组研究表明，高频rTMS 对强直型PD 效果优于震颤型,而低频rTMS 对震PD 颤型效果优于强直型[19]。一项针对rTMS 治疗PD 运动症状进行的meta 分析得出：对于初级运动皮层的高频rTMS 和额叶等其他部分的低频rTMS均可以改善PD 的运动症状，在一定范围内每组刺激脉冲数越多或刺激的组数越多治疗的效果越明显[20]。而Khedr Eman M[21]在实验中分别以10Hz 和25Hz 的高频rTMS 对未服用药物的PD 患者进行治疗，实验结果发现每日反复多次的rTMS可以产生至少一个月的效果，而25Hz 的rTMS 治疗组对患者运动症状的改善效果高于10Hz 组。但是高频rTMS 刺激有可能会诱发癫痫，刺激强度是否越高越好，对于运动症状的最佳刺激强度仍缺乏足够的实验。未来可能需要更多的实验来制定更科学、有效的治疗处方。

4 rTMS 治疗PD 非运动症状的研究

4.1 rTMS 治疗PD 吞咽障碍

吞咽困难是PD 的非运动症状之一，其发病率约为35%-82%[22]。伴有吞咽困难的PD 患者出现吸入性肺炎和营养障碍将对患者健康产生极大的威胁，而有研究表明吸入性肺炎是PD 吞咽障碍患者的死亡原因之一[23]。PD 伴吞咽障碍的机制目前仍不十分清楚，可能与多巴胺的减少以及神经肌肉调控等多个方面异常有关[24]。Khedr[25]等人的研究认为M1 手区(Cz 侧5 cm, Cz 前1 cm)与食管运动区(Cz 侧6.6 cm, Cz 前3.0 cm)的距离较为接近，使用8 字形线圈(直径9 厘米的线圈)定位于手部区域，进行10 个疗程(每周5 天)治疗，研究发现rTMS 可以改善PD 患者的吞咽困难，且5Hz 的刺激更为有效，若能每月接受5 次rTMS 巩固治疗将有助于维持疗效。如今，rTMS 治疗PD 吞咽障碍的疗效是肯定的，但相关实验较少、样本量相对较小，在治疗频率、强度上未能提供更多个体化的建议。

4.2 rTMS 治疗PD 抑郁、焦虑

抑郁症状是PD 最常见的精神症状之一，其不仅会对患者及家人生活造成影响，还会降低患者在治疗过程中的依从性。2014年欧洲专家组制定的rTMS 治疗指南中指出，有充分的证据可以用A 级(确切疗效)接受左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC)高频rTMS 的抗抑郁作用，对右DLPFC 的低频(LF)rTMS 的抗抑郁作用提出了B 级推荐(可能的疗效)[26]。国内有大量的rTMS 治疗抑郁的案例，其中与常用抗抑郁药物联合治疗[27]或者是单独用rTMS 控制PD 患者的抑郁症状[28]都得出rTMS 能够有效改善PD 抑郁症状的结果。联合生物反馈的治疗效果高于单独使用rTMS 治疗[29]。张峰菊[30]等人对67 例PD 患者进行左前额叶背外侧10Hz 的高频刺激，得出rTMS 不仅可以患者PD 患者的抑郁症状，对焦虑症状也有疗效的结果。另一组实验对20 名PD 患者双侧M1 进行1 Hz rTMS 治疗，研究结果得出rTMS 可以改善PD 运动功能和抑郁症状,但对焦虑状态作用不大[31]。不同部位、不同强度的rTMS 治疗对PD 抑郁、焦虑状态的治疗效果有所区别，PD 患者的抑郁症状是否并不是心因性因素导致的呢？Slaughter[32]的研究发现PD 患者的抑郁比其他类似的医学疾病更容易导致抑郁，他的研究认为PD 的纹状体功能障碍，优先导致中侧、腹侧额叶功能障碍，从而导致了抑郁，即PD 患者的抑郁症状更可能是非心因性因素所致。尤为需要注意的是左右大脑半球缺乏对抑郁症状的交互抑制（并蒂体抑制），因而rTMS 在治疗PD 患者抑郁症状时，需左侧高频，右侧低频同时进行治疗。

4.3 rTMS 治疗PD 睡眠障碍

PD 患者睡眠障碍,主要表现为入睡困难、白天过度嗜睡、快速动眼睡眠行为障碍、夜尿等[33]，TMS 治疗睡眠障碍的机制可能与低频 (≤1 Hz) r TMS 抑制大脑皮层的兴奋性、促进γ-氨基丁酸 (GABA) 的释放[34]有关, 而GABA 又是人脑中重要的抑制性神经递质。吴卓华[35]等对58 例PD 伴睡眠障碍的患者进行低频rTMS 治疗，得出低频rTMS 是治疗PD 睡眠障碍的一种无创、有效的方法。且低频(LF)rTMS 刺激右侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)或后顶叶皮质(PPC)可有效降低皮质兴奋性，改善睡眠质量[36]。

4.4 rTMS 治疗PD 认知障碍

有相关研究表示，前额叶与记忆、认知有关[37]，尤其是前额叶背外侧区皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 。于雯雯[38]等以5Hz 高频rTMS 对31 例PD 伴认知障碍的患者进行治疗，选择双侧DLPFC 进行标记刺激，连续10 天每天治疗1 次，在治疗前后及治疗后1 个月采用简易智能量表(minimental state examination, MMSE) 对患者认知功能进行评价,得出5Hz 高频rTMS 刺激治疗能够有效改善PD 患者的认知障碍。其他研究者亦得出rTMS 能够对患者认知障碍有治疗意义的结论[39][40]。其机制可能与rTMS 影响神经递质和神经营养因子的释放、调节突触可塑性。改善前额叶区域血流等有关。

5 安全性研究

国内学者对rTMS 治疗PD 安全性进行了Meta 分析，证实经颅磁刺激治疗PD 是一种安全有效的治疗方法[41]，但仍有一些无法避免的不良反应，如头痛、耳鸣、恶心、头皮不适、颈背痛等[42]，这些症状多为暂时性、可防控的，如治疗前佩戴耳塞可有效减轻耳鸣、选择舒适的体位可缓解颈背痛等。虽然高频rTMS 可以缓解PD 运动症状及非运动症状,但也增加了PD 患者的幻觉的发生率[43]，甚至是诱发癫痫，而癫痫是目前rTMS 治疗最严重的副作用[44]，专业操作人员严格遵循安全指南，制定合理的个体化治疗方案，可降低癫痫的发生率，而治疗中监测运动功能和大脑皮层兴奋性，可预防癫痫发作[44]。低频治疗是否也有类似不良反应尚未见到明确的实验结论，未来我们仍需在刺激强度、频率、部位等方面进行更多的研究，以此提升rTMS 治疗PD 的疗效、减少不良事件的发生率。

6 小结

随着经济、医疗技术、公民对疾病认知等的不断提高，患者不仅要求生命存活得到保障，也对生活自理能力、生活的尊严有更多的渴望和要求，目前单药物治疗过程中无法避免的毒副作用及耐药性等问题为患者带来了极大的痛苦，而多项研究证实了rTMS 对PD 患者的运动症状及非运动症状均有疗效，但是在治疗过程中仍有一些问题尚不明确，比如，高低频刺激时最佳刺激频率、治疗后多久进行巩固治疗、更规范的治疗处方制定等问题需要更多进一步研究。