双环醇联合谷胱甘肽对中重度非酒精性脂肪肝的疗效及对血清铁蛋白和肝纤维化指标的影响

徐红 汪洁 朱洁 张正华 张月萍 沈国辉 陆建华 汤伟民 顾其龙 费平

（上海市奉贤区古华医院 上海 201400）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的一种多系统受累的代谢性疾病，近年来其发病率逐年增加，流行率在全球范围呈快速增长趋势，平均患病率达24.4%，我国患病率达15%～20%，其中10%～30%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[1]。据统计，25%的脂肪肝患者肝纤维化程度可逐渐进展为NASH、肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）等严重并发症，患者的死亡风险显著增加[2]。本研究采用双环醇联合谷胱甘肽治疗中重度NAFLD，观察结果报道如下。

1.资料与方法

1.1 资料来源及分组

全部病例来源于我院肝病门诊在2016 年10 月至2018 年12月NAFLD 患者共100 例，按数字表法随机分为治疗组和对照组。最终治疗组2 例及对照组3 例失访，未纳入统计。治疗组48 例：男39 例，女9 例，年龄24 ～53 岁，平均（35.39±5.24）岁，中度脂肪肝19 例，重度脂肪肝29 例。对照组47 例：男37 例，女10 例，年龄27 ～50 岁，平均（36.25±7.68）岁，中度脂肪肝20 例，重度脂肪肝27 例。两组患者的性别、年龄、症状、影像学检查包括肝脏受控衰减参数（CAP）值等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准与纳入标准

诊断参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》[3]制定诊断标准。纳入标准：明确为中重度脂肪肝，血清转氨酶ALT≥2ULN（N=65u/L），并有GGT、铁蛋白（SF）等增高，可有乏力、肝区隐痛、肝脾肿大；年龄20 ～55 岁者；育龄期妇女必须有有效的避孕措施。

1.3 排除标准

排除1 型糖尿病、其他肝病（酒精性、药物性、病毒性、自身免疫性）、肝豆状核变性、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β 脂蛋白缺乏血症等可导致脂肪肝的特定疾病；合并心、脑、肾、 肺、内分泌及胃肠道严重原发病者。

1.4 治疗方法

对照组予双环醇（50mg/次，3 次/d，连续口服4 周，第5周开始25mg/次，3 次/d 直至24 周）；治疗组在对照组基础上加用谷胱甘肽治疗（4 片/次，3 次/d 口服）；两组均配合适当运动和饮食控制，总疗程均为24 周。

1.5 观察指标

观察患者治疗前、治疗24 周后检查AFP、肝纤维化指标、肝脏彩超或CT；治疗前后检查肝脏受控衰减参数（CAP）值（海斯凯尔公司FibroTouch 检测）。

1.6 疗效评价

显效：患者症状明显改善，影像学检查脂肪肝表现消失或下降2 个级别（如重度转为轻度）；血清转氨酶恢复正常或下降≥50%，CAP 值减少2 个级别。有效：患者1/2 的症状改善，影像学检查脂肪肝表现下降1 个级别（如重度转为中度，中度转为轻度）；血清转氨酶下降≥30%但＜50%，CAP 值减少1 个级别。无效：患者症状无改善，影像学检查无好转，血清转氨酶下降达不到有效标准，CAP 值较前无变化或加重。

1.7 统计学方法

2.结果

2.1 两组疗效比较

经过24 周治疗，治疗组总有效率95.84%（46/48），对照组总有效率82.98%（39/47），两组比较有显著性差异（χ2=5.207，P＜0.025），见表1。

表1 两组病例治疗后有效率比较

2.2 两组肝功能、CAP 值比较

经过24 周治疗，两组的ALT、AST、SB、AKP、γ-GT、CAP值均显著下降，与治疗前比较差异显著（P＜0.001）。治疗后组间比较，治疗组ALT、SB 降低显著，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在降低AST、γ-GT 显著优于对照组（P＜0.001）。两组治疗后AKP 比较无统计学差异（P＜0.05），见表2。

2.3 两组SF 及肝纤维化指标比较

两组经过24 周治疗，SF、HA、LN、IV-C、P ⅢNP 均有显著下降，与治疗前比较有显著差异（P＜0.05）。与对照组同期比较，治疗组SF、HA、IV-C 降低更显著（P＜0.001）；治疗组在降低LN 优于对照组（P＜0.05）；两组治疗后P ⅢNP 比较无统计学差异（P＞0.05），见表3。

2.4 不良反应

治疗组有3 例、对照组2 例服用谷胱甘肽片后出现胃脘部不适，均未停用，症状自行缓解。

3.讨论

NAFLD 是以弥漫性肝实质细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征，是一种获得性代谢应激性肝损伤，其发病机制复杂，大多学者支持NAFLD 发生发展的“多重打击”机制，包括遗传因素、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱及肝细胞脂肪变性、氧化应激、炎症等，这些因素贯穿在NAFLD 的不同发病阶段，促进NAFLD 的发生发展[4]。研究发现，血清铁蛋白（SF）增高与与肝细胞受损程度存在相关性呈平行关系，SF 某种程度上更能客观全面反映肝脏病变情况[5-6]。

NAFLD 早期病变有可逆性，最重要的干预是饮食调节和生活方式的改变，当单纯性脂肪肝（SFL）进展到NASH 甚至肝硬化、肝癌时，目前没有特效药物及医疗技术，肝移植成为终末期唯一的有效治疗手段[7]，故对于NAFLD 的早期诊断和干预治疗至关重要。对于肝功能明显异常、处于高风险的肝硬化进展期等患者需要药物治疗阻止或延缓肝病进展[8]。

双环醇是人工合成新药，保肝降酶作用显著，可使慢乙肝患者的肝脏炎症反应减轻，可将实验动物体内肝细胞自由基清除，从而对线粒体与细胞膜进行保护，使肝脏的炎症损伤得以减轻，避免肝纤维化的发生[9-10]。谷胱甘肽片的有效成分还原型谷胱甘肽（GSH）在抗氧化防御机制中起着重要作用，通过与肝脏内的毒性代谢产物氧自由基等结合，抑制肝组织细胞内过氧化物产生、甘油三酯堆积，保护肝细胞膜，促进肝脏合成，防止肝细胞变性、坏死以及纤维化，具有较强的护肝作用[11]。本研究对中重度NAFLD 患者，经过24 周控制饮食、适当运用及药物治疗，两组ALT、AST、SB、AKP、γ-GT 以及CAP 值均有显著下降，与治疗前比较有显著统计学差异（P＜0.001）；治疗组在降低AST、γ-GT 显著优于对照组（P＜0.001）。两组治疗后AKP 比较，差异无统计学（P＜0.05）。治疗组总有效率95.84%显著高于对照组82.98%（χ2=5.207，P＜0.025）。表明双环醇联合谷胱甘肽治疗中重度NAFLD 比单药疗效更显著，能显著改善肝功能。

表2 两组治疗前后肝功能及TC、TG 比较（±s）

表2 两组治疗前后肝功能及TC、TG 比较（±s）

注：t：同组治疗前后比较，*P ＜0.05；**P ＜0.01；t1：两组治疗后比较，ΔP ＜0.05；ΔΔP ＜0.01。

组别 例数 ALT（U/L） AST（U/L） SB（μmol/L） AKP（U/L） γ-GT（U/L） CAP（db/m）治疗组 48 治疗前 207.48±41.15 189.27±46.05 44.92±12.43 98.84 ±19.38 195.61±58.06 352.78±49.59 48 治疗后 43.72±16.53** 49.62±14.31** 22.44±8.97** 77.15±15.27** 72.82±15.29** 237.55±28.24**t 25.398 20.064 10.161 6.091 14.169 13.990对照组 47 治疗前 199.34±51.33 181.65±39.79 42.83±12.06 91.63±25.47 188.99±47.06 349.83±67.86 47 治疗后 54.25±17.08**Δ 63.38±20.36**ΔΔ 27.13±9.02**Δ 73.16±17.21** 126.36±18.24**ΔΔ 278.49±36.17**ΔΔ t 18.369 18.141 7.147 4.119 8.507 6.360 t1 3.054 3.818 2.541 1.196 15.517 6.157

表3 两组治疗前后SF 及肝纤维化指标比较（±s）

表3 两组治疗前后SF 及肝纤维化指标比较（±s）

注：t：同组治疗前后比较，*P ＜0.05；**P ＜0.001；t1：两组治疗后比较，ΔP ＜0.05；ΔΔP ＜0.001。

组别 例数 SF（μg/L） HA（ng/ml） LN（ng/ml） IV-C（ng/ml） P ⅢNP（ng/ml）治疗组 48 治疗前 648.78±115.52 402.85±82.76 168.16±87.66Δ 179.76±57.34 70.36±26.83 48 治疗后 294.52±69.63** 136.26±57.33** 102.65±47.81** 102.16±41.51** 43.92±17.08**t 18.197 18.346 4.545 7.594 5.759对照组 47 治疗前 639.55±102.13 392.89±98.74 170.13±55.67 185.03±46.37 69.50±34.15 47 治疗后 477.25±75.64**ΔΔ 243.26±47.38**ΔΔ 128.27±39.54*Δ 139.45±38.52**ΔΔ 51.36±22.73*t 8.755 9.367 3.199 5.184 3.032 t1 12.254 9.905 2.843 4.536 1.806

本研究发现：经过24 周的治疗，采用双环醇联合谷胱甘肽治疗组的SF、HA、IV-C降低比对照组更显著，有显著统计学差异（P＜0.001）。治疗联合治疗组在降低LN 优于对照组（P＜0.05）；两组治疗后P ⅢNP 比较无统计学差异（P＞0.05）。

综上所述，双环醇联合谷胱甘肽对中重度NAFLD 患者的疗效明显，可使其肝脏炎症反应减轻，显著改善肝功能，降低血清铁蛋白及肝纤维化指标，不良反应少，安全性高。对于中重度NAFLD 若能及早给予干预性辅助治疗，能获得良好的疗效。