多发性大动脉炎治疗的新进展

韩同磊，孙羽东，魏小龙 综述 赵志青，景在平 审校

（海军军医大学附属长海医院血管外科，上海 200433）

多发性大动脉炎（takayasu arteritis,TA）是一种病因不明的慢性炎症性疾病，尤其在东亚、南亚及拉丁美洲的发病率较高[1-3]，其最早是由Mikito Takayasu在1908年确诊并命名后予以报道的[4-5]。由于TA会明显降低病人的生活质量，并提高死亡率，因此在近些年备受关注[6]。TA好发于育龄期女性，也可见其他年龄段和男性病人[1]，男女比例为1∶6.6[7]。种族、性别、遗传及免疫因素与TA的发病密切相关[1,8]。该病累及动脉范围非常广泛。由于不同个体、不同动脉对炎症损伤的反应和耐受能力不同，TA累及的动脉和病变节段也不尽相同，其中累及主动脉的病变最多，占31%～45%[9]。有资料统计显示，TA病人中，儿童的主动脉与肾动脉累及频率明显高于成年人[10]。由于TA起病隐匿，临床症状不典型，病人确诊时已伴有较严重的动脉炎症反应和管腔狭窄。主要临床表现为动脉狭窄引起的肢体缺血和无菌性炎症引起的非特异性全身症状[4]。亦有文献报道，TA的症状与病人的年龄也是相关的[11]。缺血症状与血管的狭窄程度密切相关，包括脉搏减弱、两侧肢体血压不等、间歇性跛行、视力减退、短暂性脑缺血发作、卒中等[12]。全身症状包括不明原因低热、体重减轻、关节酸痛等。极少数病人可发生动脉夹层或动脉瘤[13]。TA在男女病人中累及的病变部位和导致的病变类型也不尽相同。TA女性病人心功能不全的发生率较男性低，但发生动脉瘤病变多于男性[1]。TA男性病人腹部动脉受累明显多于女性[11]。

目前对于TA治疗分为两大类：①药物治疗，控制炎症并延缓动脉狭窄；②手术治疗，针对性扩张血管或血管重建改善远端供血。已有临床研究报道，TA病人死亡率明显高于同年龄段正常人群[7]，50%甚至更多TA病人需手术干预。不同领域对于该病的认识和见解不一致，TA治疗方式多种多样，并无成文的治疗指导规范和指南。现将TA治疗的新进展综述如下。

药物治疗

现有的单纯药物治疗仅局限于炎症控制和症状缓解，效果并不明显。TA的一线治疗药物主要是皮质类固醇类药物，如肾上腺皮质激素[14]。二线药物包括甲氨蝶呤（抗叶酸类抗肿瘤药）、吗替麦考酚酯 （次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂）、环磷酰胺（广谱抗肿瘤药）、来氟米特（二氢乳清酸合成酶抑制剂）等[15-16]。生物靶向治疗药物包括依那西普（肿瘤坏死因子α拮抗剂）[17]、tocilizumab（白细胞介素6拮抗剂）[18-20]等。其他药物包括阿司匹林（抗风湿、血小板凝集类药物）、他莫昔芬（雌激素拮抗剂）等。

一、一线治疗药物

肾上腺皮质激素（glucocorticoid，GC）是TA治疗的一线药物，可使60%～90%的TA病人症状得到缓解，然而高达50%～80%的病人在用药或停药期间再次复发[21]。GC类药物的目的是抑制机体炎症，控制疾病进展，使反应激期的免疫反应逐渐稳定。炎症激期可予以冲击治疗，使用剂量较大，每天0.5～1.0 mg/kg。其间依据病人的炎症反应指标适当调整药物，逐渐减量至维持量治疗1～2年。虽然绝大部分的急性期TA病人都对GC敏感，且药物治疗期间可明显延缓大动脉炎的进展，但病人复发概率仍很高[22-23]。由于TA多为炎症损伤后的动脉内膜增生反应，虽已用GC抑制炎症，且病人并无明显的临床症状表现，但内膜损伤仍在不断缓慢发展，并不断累及其他血管。大动脉炎病人单纯使用GC并不能获得稳定、长期、良好的疗效，况且长时间GC的使用会给病人带来很多不良反应[24]。为此，临床上往往合并使用其他药物，以期取得更好疗效。

二、肿瘤化疗药物

甲氨蝶呤是治疗TA最常用的抗代谢类化疗药物[16]，通过抑制免疫细胞内二氢叶酸还原酶的活性来阻碍细胞DNA合成，降低免疫细胞增殖，从而减轻TA病人的自身免疫反应，在一段时间内控制疾病进展。也有研究表明，甲氨蝶呤可明显改善GC抵抗病人的症状缓解率[25]。这种药物也有明显弊端，病人自身健康状况也会受到一定程度的打击，且TA在机体免疫能力恢复后仍会继续进展，并不能彻底根治。

早有报道称，肿瘤化疗药物对部分TA病人有较好疗效，但疗程过后，病人还会复发。更令人遗憾的是，至今仍未有研究确认何种化疗药物对TA有确切的彻底治愈能力。临床上也只能依据化疗药物对TA病人的疗效和病人对化疗药物的耐受能力来选择。其他化疗药物如硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、来氟米特等仅见个案报道，疗效有待进一步证实[15,26]。

三、生物靶向药物

生物靶向药物也被广泛应用于TA的治疗[27-28]。肿瘤坏死因子α拮抗剂就是其中代表药物。有研究报道，肿瘤坏死因子α拮抗剂对难治性TA有较好的疗效[29]。但亦有学者发现，即使在用药期间仍无法避免TA复发[30]。Molloy等[31]报道，25例难治性TA病人在接受GC与细胞毒药物治疗后，继续联合使用肿瘤坏死因子拮抗剂，但疗效不令人满意，治疗期间病人炎症反应程度波动较大且复发率高。

托珠单抗在治疗巨细胞动脉炎方面有不错的疗效。国外也有报道，其对部分难治性TA病人具有不错的缓解效果，但停药后很易再复发[18,32-34]。Decker等[18]使用托珠单抗治疗4例难治性TA病人，并进行远期随访，4例病人的动脉狭窄症状在3个月内都得到有效控制，但2例复发。作者还综合分析近几年国际上使用托珠单抗治疗TA的25篇文献报道。结果表明，46%的病人最终仍复发，虽然托珠单抗是一种有效的缓解药物，但并不能彻底去除TA病因。Mekinian等[21]通过多中心统计，对比托珠单抗与抗风湿类药物对TA的治疗与缓解效果，发现使用托珠单抗可有效控制TA进展，且降低病人TA复发率，证实托珠单抗的有效性。

四、抗风湿类药物

阿司匹林是常用的抗血小板凝集药物，同时具有抗炎、抗风湿的作用。Nesher等[35]发现，对于诊断明确的巨细胞动脉炎，GC联合应用阿司匹林比单独使用GC的疗效更好，可明显降低远端肢体缺血并发症的发生率。Langford等[36]通过RCT实验，比较TA病人使用新型抗风湿药物阿巴西普（abatacept）与安慰剂后的不良反应发生率、复发率。虽然随访 1年内使用阿巴西普的病人复发率低于安慰剂组，但差异并无统计学意义。

手术治疗

大多数TA病人就诊时已伴有较严重的动脉狭窄和相应的缺血症状。且已有研究证实，TA病人致死原因中，81%的病人是由于发生血管相关的不良事件，主要包括肠系膜动脉缺血和主动脉瘤破裂，其余病人死于感染相关的并发症[1,37]。所以，对于适合手术的TA病人，应积极采取手术治疗。手术治疗的目的是解除血管狭窄，通过血管置换、球囊扩张或旋切重建血液循环，改善脏器供血以期纠正远端肢体或器官、组织缺血导致的并发症。TA病人炎症激期手术治疗后非常容易再狭窄，所以稳定期的TA病人是手术治疗的主要适应证。炎症激期的病人可通过药物治疗降低炎症反应，稳定病情之后再手术治疗。目前TA手术治疗主要包括以下几种方法：①开放性手术，血管置换手术、血管旁路术；②介入治疗，支架成形术、球囊扩张术、球囊旋切术；③复合手术等[38-40]。

血管旁路术是常用且有效的手术方法，其术后的远期再狭窄率相对较低，一度是多数TA病人的首选术式。其最主要的并发症是术后吻合口出血、吻合口动脉瘤形成、脑血管意外等，也是术后导致病人死亡最主要的原因[41]。Chen等[39]跟踪随访17例接受主动脉弓上多个分支动脉旁路手术的TA病人，其中10例使用自体大隐静脉，27例使用人工血管。随访周期为1～3年，所有病人均未出现脑梗死、脑出血或血管再狭窄等，证实旁路手术的安全、可行性。Mason[42]认为，对于累及冠状动脉的TA，必须采取积极的手术干预，旁路手术可作为首选术式。虽然旁路手术的治疗效果较确切，但仍是开放的损伤性手术，创伤较大，且手术耗时长、风险高，需富有经验的血管外科医师才能完成。另外，开放性手术的治疗靶点必然局限在手术局部，对于全身多处病变的TA仍束手无策。

亦有文献报道，介入治疗可短期内明显缓解组织器官的缺血症状，但远期效果较差。目前国内、外尚缺少介入治疗的大样本、多中心研究报道。TA在年轻人中高发，支架植入虽在一定程度上缓解动脉狭窄，但支架是否可以长期有效、不疲劳一直存在争议[43]。另外，支架植入后需病人长期服用抗凝药物，对于年轻病人，必然带来生活不便和经济负担。Che等[44]收集2010年至2016年间，确诊合并中间主动脉综合征（middle aortic syndrome，MAS）的48例并行支架植入的TA病人。经3年随访发现，5例（10.9%）出现支架内再狭窄症状。虽然再次手术干预（3例支架再植入，2例血管成形）后血管狭窄症状解除，但这也表明TA病人支架植入后仍有很高的再狭窄率。另外，MAS狭窄部位主要局限在腹主动脉，而腹主动脉的内径相对全身其他动脉要大很多，支架置入后再狭窄的发生率必然低于其他动脉。TA病人支架置入后的弊端也非常明显。目前对再发狭窄的处置主要包括再次介入和开放手术。前者远期效果不佳，而后者需要阻断腹主动脉血流，手术复杂、风险高，且手术时间受限于病人自身的炎症状态和健康状况。TA病人长期处于血管的炎性状态，术后是否再狭窄无法预知。因此，TA病人是否能进行支架置入需临床医师谨慎抉择。

TA的炎症反应主要发生在血管内皮，内皮细胞增生是导致动脉狭窄最主要的原因[45]。切割球囊可破坏增生的内皮组织，而后在局部撑开药物球囊，将负载的药物贴涂并渗透到刀口部位。由于负载药物为细胞毒类等化疗药物，可明显抑制内皮细胞增殖。最近有研究报道，药物切割球囊对非动脉粥样硬化性狭窄的疗效明显优于传统的单纯球囊扩张[46]。Gumus等[47]报道，利用药物球囊治疗累及肾动脉的TA，手术成功，且动脉再狭窄发生率明显降低。肖煜等[2]报道，虽然切割球囊的远期通畅率不如血管旁路手术，但使用切割球囊治疗主要累及主动脉的TA病变，其效果优于常规的血管成形手术。Tyagi等[48]对3例累及主动脉的年轻TA病人（20～30岁）行支架植入术。其中1例术后6个月随访发现支架再狭窄，行支架内球囊切割及扩张后成功去除病人的血管狭窄症状。值得注意的是，切割球囊的使用必须非常小心，需有丰富经验的血管外科医师进行操作，避免因球囊过度膨胀而切破动脉壁。

总 结

TA发病机制至今仍未明确，现有几种类型的治疗药物也仅能降低炎症反应、稳定病情，从而延缓疾病进展，并不能彻底根治。手术治疗往往也只是对症靶向治疗，手术对象主要是那些造成明显缺血症状的狭窄动脉。因此，手术虽较有效，但只是局部治疗，并不能延缓其他部位的动脉炎进展，无法根除TA的病因。虽然血管旁路手术及置换术的效果比较确切，但开放性大手术的风险高，对病人的创伤也比较大。介入治疗先前报道远期效果不佳，但自从旋切+药物贴涂技术的出现，动脉远期再狭窄发生率已明显降低，可作为一种有效的微创治疗新方法。目前，临床对TA病人的治疗应综合评估病情、身体素质、受累动脉位置等因素，选择合适的治疗方法，获得更高的治疗满意度。