新辅助放疗对局部进展期直肠癌手术决策以及术后并发症影响的研究进展

李文长 综述 宗雅萍，陆爱国 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海 200025）

自新辅助治疗成为局部进展期直肠癌标准治疗方案后，肿瘤局部复发的控制获得显著进步[1-4]。新辅助放疗是新辅助治疗的重要组成部分。一方面，新辅助放疗可使局部肿瘤产生退缩甚至完全缓解，从而对手术决策产生重要影响。另一方面，放疗无论是对于正常组织还是非正常组织均存在破坏性，主要体现在：①放疗使直肠黏膜细胞的分裂活性降低，易被纤维细胞替代；②放疗使直肠血管特别是小动脉内膜纤维化、泡沫细胞堆积、平滑肌细胞减少、管腔狭窄甚至闭锁，最终导致“乏血管化”改变[5]；③放疗可直接破坏肛门括约肌以及盆丛神经[6-8]。这一系列作用甚至可延续至放疗结束后，导致慢性放射性直肠炎[9]。随着新辅助放疗在进展期直肠病人中应用的推广，不得不正视其负面影响，尤其是对术后相关并发症（包括吻合口相关并发症、切口愈合相关并发症、全身其他不良反应）的影响。据此，笔者对近几年国内外的相关研究作综述，旨在总结相关经验，为进一步的研究提供方向。

新辅助放疗对手术决策的影响

新辅助放疗的疗效决定了临床决策者是否会对手术方式进行再选择。其中，局部疗效达到部分缓解 （partial response，PR）以及完全缓解（complete response,CR）的病例引起较多关注。从近年的数据统计来看，越来越多的证据表明CR是较好预后及更低局部复发率的一项重要预测指标[1,3]。

肿瘤退缩可简单分为环周切缘转阴和肿瘤下缘上移，两者均保证了肿瘤的根治性，可有效降低局部复发。但退缩是否即无瘤，尚未明确。

直肠系膜是组织胚胎学上对肿瘤的一道天然屏障。肿瘤一旦对盆腔脏器和组织直接侵犯（即T4b期），那么在新辅助放疗后、手术前的再次评估中，无论是磁共振成像还是经直肠腔内超声，或两者联合应用，虽可有较高的准确度[10-12]，但远未达到细胞学的精度。因此，除病理检查，目前尚无其他方法能在手术前准确评估受侵组织接受新辅助放疗后是否残存肿瘤细胞。因此目前而言，对于这部分病人，会保守地依靠肿瘤基线情况去制定手术治疗方案。改变接受新辅助放疗病人的手术方式，还必须有更多的理论与实践证据支持。

新辅助放疗对保肛的影响

保肛一直是直肠癌手术值得探讨的问题。随着新辅助放疗后，肿瘤下缘的退缩上移，是否有更多的病人得以保留肛门？保肛之后的排便控制功能是否因放疗的影响而下降？保肛之后局部复发率是否仍能控制在理想水平？

从组织学的角度来看，肿瘤退缩后的组织大多发生纤维化。在这些纤维化的组织内，很可能有散在残留的肿瘤细胞，尤其是受肿瘤侵犯侧的直肠壁内[13-14]。这是目前阻碍手术从不保肛到保肛转变的主要矛盾之一。

早年的前瞻性数据显示，术前放疗较术后放疗保肛率明显提高[15]。同样有系统性回顾研究表明术前放疗并未增加保肛率[16]。总体看来，近年国内、外研究的证据更多地支持术前放疗病人的保肛率得以增加[17-20]。另外，一项非随机观察性研究选取45例原计划行腹会阴联合切除的病人。对其中19例新辅助治疗后获得疗效的病人改行低位直肠前切术。拒绝改变手术方式以及病情稳定（stable disease,SD）的病人（26例）则按原计划进行非保肛手术，作为对照组，并进行长期随访（中位随访时间57个月）。对照组的中位复发时间长于研究组，差异具有统计学意义，但两者的总复发率与局部复发率差异均无统计学意义[21]。

除解剖学上的保肛外，生理学上的保肛，即排便控制功能，也是评价直肠癌病人生活质量的重要指标。对于直肠功能的评价，测压法是较客观的指标[22-23]。病人自己的主观评价，如排便频率、失禁感、急迫度、便后排空感等，以及相应的评价量表（如Wexner评分），也是参考指标。

接受低位直肠前切术的病人有 “直肠前切术后综合征”症状，严重影响生活质量。该综合征是直肠本身储袋作用的丧失、自主神经和部分括约肌功能的破坏所致。早年的研究已证实放疗的确对肛门括约肌以及盆丛神经有破坏作用[6-8]。最近一项纳入25项研究的荟萃分析表明，接受新辅助放疗的病人，无论是病人主观的排便体验，还是客观测压法数据，直肠功能保留明显劣于未接受新辅助放疗者[24]。由此，新辅助放疗确实对直肠功能有着不可忽视的破坏作用。

新辅助放疗后的"观察等待"策略

对于接受新辅助放疗后达到临床完全缓解（clinical complete response,cCR）的病人，开始关注是否可不采取手术，即“观察等待”的策略。接受新辅助放疗的病人中，达到cCR的占20%左右[25-26]，甚至高达68%[27]。虽然达到病理完全缓解（pathological complete response,pCR）的在所有接受新辅助放疗的病人中仍占10%～22%[26,28-30]，但探究cCR与pCR的关系时，可发现两者之间并不能划上等号，甚至后者仅占前者的25%[26,31]。

尽管如此，“观察等待”策略（Wait and See）仍未被完全摈弃。初步研究发现选择该策略，病人可拥有良好的肿瘤预后，病人的无病生存期与总生存期可与进行手术的病人之间差异无统计学意义[31-33]。Habr-Gama等[27,34-37]对“观察等待”策略的研究远超其他人，其所有的研究都表明：①只要严格评估新辅助治疗后的疗效，对于达到cCR的病人，完全可采取该策略，保证较低的局部复发和良好的无病生存；②在密切随访下，对于局部复发病人，“挽救性手术”（salvage surgery）也是完全可行的。

武爱文等[38]的研究纳入35例新辅助治疗后达到和接近cCR的病人，选择了“观察等待”策略。在长达41.3个月的中位随访时间内，仅有5例出现局部复发并全部接受挽救性手术治疗，之后的随访中，这些病人再未发生肿瘤复发、转移。Kong等[39]进行系统性回顾，纳入2002年至2016年9篇相关文献。370例接受“观察等待”策略的病例中，105例局部复发，其中88例接受挽救性手术，又有3例在接受手术之后的随访期间再次局部复发。这与研究中按计划接受手术并达到pCR的138例（无局部复发）相比，差异有统计学意义。另外，目前的评估手段，对cCR的定义尚无统一标准，这在为进一步研究留下空间的同时，也使结果的可信度下降。

新辅助放疗对术后并发症的影响

直肠癌术后并发症可简单分为手术相关性和非手术相关性，前者包括吻合口相关并发症、术后肠梗阻、切口相关并发症、造口相关并发症，后者包括血栓相关并发症、心肺相关并发症等。

放疗对组织的破坏作用主要表现为：①使直肠黏膜细胞分裂活性降低[40]，易被纤维细胞所替代；②使血管（尤其是小动脉）内膜纤维化、泡沫细胞堆积、平滑肌细胞减少、管腔狭窄甚至闭锁，最终导致“乏血管化”改变[5]。故而，放疗在新辅助治疗对于直肠癌术后并发症的影响中尤为突出。

一、新辅助放疗对术后吻合口相关并发症的影响

直肠术后吻合口并发症一直是外科医师在围术期最关心的问题，从吻合口出血到吻合口漏，再到术后吻合口狭窄，无一不影响手术的成功与否。

（一）新辅助放疗对术后吻合口出血的影响

直肠吻合口出血属于术后早期并发症。一般认为，术后当天和术后第1天的暗红色血便，意味着术后吻合口的出血。国内大宗数据统计其发生率在0.3%～2.6%[41-44]。如处理不当，会进一步加重并增加吻合口漏的发生。

如前所述，放疗破坏直肠黏膜及相应血管 （包括小血管），可造成“乏血管化”改变。故理论上，吻合口出血风险应降低。但目前相关回顾性研究并未证实[45-47]，原因可能是：①吻合口出血发生率低且多可自限，使放疗的影响作用被稀释；②吻合口出血风险因素与术中吻合方式以及吻合口加固与否等更相关，放疗的影响远远小于这些因素；③目前相关研究的样本量以及方法学的不足导致这一差异未显示。

（二）新辅助放疗对术后吻合口漏的影响

目前针对直肠癌术后吻合口漏风险因素的研究不少，包括病人的一般特征 （如年龄、合并疾病情况、术前肿瘤分期）、手术相关因素（如术中出血量、吻合方式）以及其他（如白蛋白水平）等[41-42,48-50]。

吻合口漏发生的两大因素是吻合口张力与血供，放疗是否直接影响这两大因素？相比之下，吻合口的张力可通过脾曲的游离来改善[51-52]。吻合口血供受放疗的影响更大，因放疗造成直肠“乏血管化”而血供减少，加上放疗后的正常细胞分裂活性降低[53-55]，因此，理论上放疗会增加吻合口漏的风险。有研究支持这样的假设与推论[56-57]。但也有研究显示术后吻合口漏并不会因为新辅助治疗而增加[45-46,58]。可见尚无定论。

总之，在将来的研究中需关注以下问题：①新辅助放疗后的直肠癌病人保护性造口比例更高[56-57]，减轻了吻合口漏发生的后果，一些无症状的吻合口漏被忽略，导致研究者所观察到的吻合口漏明显少于实际发生者；②各中心的研究存在异质性，荟萃分析未考虑放疗方案的统一[58]。显然，长程放疗由于均次放射剂量减少，对组织的破坏程度必然相应减少。

（三）新辅助放疗对术后吻合口狭窄的影响

放疗是吻合口狭窄的危险因素[59-61]。主要是因为经过新辅助放疗，同期回肠造口的比例可提高到62.5%～90.1%，且亚组分析证实这种选择具有主观性[56-57]。目前认为，虽然保护性造口并不降低术后吻合口漏的风险，但能减轻吻合口漏发生后的不良后果并降低再手术率[62-63]。同时，由于造口的存在，术后直肠吻合口失去粪便这一天然的扩张物，导致直肠废用性缩窄，这使造口成为吻合口狭窄的间接危险因素。

此外，放射性直肠炎也可能是原因之一[57]。吻合口漏增加吻合口狭窄的风险[59,64]，新辅助放疗是否会因为导致更多的吻合口漏从而增加吻合口狭窄的风险，有待进一步研究。

二、新辅助放疗对术后切口愈合的影响

现代无菌技术的发展已使术后腹部切口的愈合达到理想水平。无论是传统开放手术还是腔镜手术，术后近期切口并发症的比例均能控制在10%以内[65]。让临床医师感到棘手的是，腹会阴联合切除术后的病人会阴切口不良事件发生率达20%[66-67]。术前放疗对会阴切口的影响，无论是大样本回顾性分析还是荟萃分析[66-67]，都证明其明显延长术后切口愈合的时间，这与基础理论一致。

三、新辅助放疗对全身系统并发症的影响

放疗本身对全身系统有不可忽视的不良影响。消化系统有腹痛、腹泻，甚至消化道出血、梗阻。血液系统有骨髓抑制引起的粒细胞、血小板减少。对于进展期直肠癌，新辅助放疗并未显著增加术后全身性并发症（包括心血管、肺部、神经系统、手术外其他部位感染等）的发生率[68]，故而新辅助放疗带来的生存获益远大于所造成系统并发症的影响。

结 语

国内、外对直肠癌新辅助放疗的研究热度持续增加，尤其是术前放疗对直肠癌以及直肠癌手术的短期、长期影响。从控制肿瘤局部复发的角度来看，新辅助治疗的地位无可撼动，与此同时，其也为临床带来新的挑战。

对于新辅助放疗后CR的直肠癌病人，手术策略是否需重新选择？良好的治疗反应意味着可保肛，甚至“观察等待”，而目前业内对于CR的定义无统一标准，使更多临床医师从经验出发，以新辅助治疗前的肿瘤状态制定治疗方案。

新辅助放疗是否减少吻合口出血，还需进一步研究。吻合口漏的发生与病人因素、肿瘤因素、手术因素都有着密切关系。部分前瞻性研究、荟萃分析结论支持，术前放疗并不会增加吻合口漏的风险，但理论上放疗会增加吻合口漏的发生。术前放疗使得更多的医师选择施行一期末端回肠造口，而造口无疑会增加吻合口狭窄的风险。

无菌技术的应用减少了术后腹部切口相关不良事件的发生。但大量回顾性分析显示术前放疗确实增加腹会阴联合切除的直肠癌病人切口不良事件的发生[66-67]。。

虽然放疗对全身脏器系统有不良影响，但术后，全身系统性并发症并未因此增加。