新型冠状病毒肺炎研究进展

安建虹 申洪

1华南理工大学医学院（广州510006）；2南方医科大学基础医学院（广州510515）

2019年末爆发的不明原因肺炎，通过病毒分离、核酸测序和流行病学调查，明确了其致病因子是新型冠状病毒。2月12日，世界卫生组织（WHO）将此病毒正式命名为严重急性呼吸道综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），所引起的疾病为2019 冠状病毒病（Corona Virus disease-19，COVID-19），即新型冠状病毒肺炎。

1 SARS-CoV-2 的病原学特征

1.1 冠状病毒概述冠状病毒（CoVs）隶属巢病毒目，冠状病毒科，正冠状病毒亚科；该亚科包括四个属：α，β，γ和δ［1］。通常，α冠状病毒和β冠状病毒可感染哺乳动物，γ冠状病毒和δ冠状病毒可感染鸟类，但其中一些也可感染哺乳动物。2019年之前，只有6 种CoV 可以感染人类并引起呼吸系统疾病：其中HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63 和HKU1 仅诱发轻度上呼吸道疾病，在极少数情况下，会引起婴儿、年轻人和老年人的严重感染；SARS-CoV 和MERS-CoV 可感染下呼吸道并引起人类严重呼吸综合征。SARS-CoV-2 为目前发现的第7 种可感染人类并引起疾病的冠状病毒，根据基因组分析，新的冠状病毒SARS-CoV-2属于β冠状病毒，也可感染下呼吸道并引起肺炎［2］。SARS-CoV-2 的基因组是单股正链RNA，其基因组大小为29 903 nt，含有5′端帽子结构和3′端多聚腺苷酸尾巴［3］，电镜下该病毒大多呈球形，有些呈多形性，直径60 ～140 nm。病毒颗粒有明显的棘突，约9 ～12 nm，使病毒呈现日冕状。患者气道上皮超薄切片中可见胞外游离病毒颗粒，胞质膜囊内充满病毒颗粒的包涵体［4］。基因组测序显示其86.9%核酸序列与2003年报道的蝙蝠体内分离到的SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45，MG772933.1）有高度一致性，具有变异快、多样性高的特点［5］。

1.2 宿主冠状病毒可感染哺乳动物、鸟类和爬行动物，包括人、猪、牛、马、骆驼、猫、狗、啮齿动物、鸟类、蝙蝠、兔、雪貂、貂、蛇和多种野生动物［6］。关于SARS-CoV-2 的宿主目前不少学者认为来源于蝙蝠。蝙蝠是许多病毒的自然宿主，包括埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒等［7］。由于蝙蝠特殊的免疫系统，携带病毒却极少出现病症［8］。

1.3 致病机制SARS-CoV-2 的致病机制尚未完全明确。和其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2 感染细胞的过程有可能是通过其表面的S 蛋白与受感染细胞膜上特定的受体结合，在受体的介导下通过细胞的内吞作用进入细胞内而进行复制。形成新生的病毒离开宿主细胞，进一步感染其他宿主细胞。初步研究发现SARS-CoV-2入侵时的细胞受体与SARS-CoV 受体一样，都是血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme，ACE2），提示两种病毒的宿主特异性和组织嗜性有可能类同［9-10］。有学者发现SARS-CoV-2的S蛋白结合人体ACE2的亲和力要远高于SARS-CoV的S蛋白，这或许是新型冠状病毒度感染性强于SARS的主要原因［11-12］。

2 SARS-CoV-2的流行病学

2.1 COVID-19流行概况截至2020年4月11日，全国共报告83 482 例经实验室和临床确诊的SARS-CoV-2 感染病例，其中死亡病例3 349 例，病死率为4.01%；确诊病例中有67 803例来自湖北省，占报告病例的81.22%，其中死亡病例为3 219例，病死率为4.75%［13］。随着疫情在全球爆发，至4月11日全球共累计报告1 727 631 例，108 126 例死亡，病死率为6.26%［14］，已遍及211 个国家和地区，中国以外累计报告1 644 149 例，死亡104 777 例，病死率为6.37%。

2.2 动物宿主及传播途径目前认为SARS-CoV-2的自然宿主为蝙蝠，在中间宿主中发生了基因重组或基因适应性突变，获得了感染人的能力。尚不确定水貂和穿山甲是否为SARS-CoV-2 的中间宿主［15-16］。

SARS-CoV-2 为RNA 病毒，目前认为其基因组复制所需的RNA 复制酶缺乏校正功能，因此在宿主或中间宿主中复制时的错误率即基因突变率高，加之不同冠状病毒的RNA 与RNA 之间的重组率也很高导致冠状病毒变异较快［3］。

SARS-CoV-2 的主要传播途径是呼吸道飞沫传播和接触传播［17］，存在粪口传播、母婴传播和气溶胶传播的风险［18-19］。此外易感者接触了被病毒污染的物体表面如门把手、手机，再接触自体的口腔黏膜、鼻腔、眼结膜有可能导致间接接触传播。在密闭、不通风的环境下有气溶胶传播的风险。

2.3 人群易感性人群对SARS-CoV-2 普遍易感，各年龄段均可发病。老年人及有基础疾病的患者感染后病情较重，病死率比其他年龄段患者高；男性患者所占的比例略高，但尚无资料表明不同性别之间发病情况有显著差异。在职业方面，由于医护人员与患者接触机会多，所以医护人员的发病率比其他职业人员高［17-20］。

3 临床特征方面

该病早期大多表现为发热、干咳、肌肉疼痛、疲劳、呼吸困难以及低氧血症。少数患者表现为头痛、头晕、腹痛、腹泻、恶心和呕吐。约1/4 的患者在先出现腹泻和呕吐等消化道症状1～2 d 后出现发热和呼吸困难［17］。CT 表现为磨玻璃样阴影和双侧斑片状阴影，血常规检查82.1%的患者淋巴细胞减少，33.7%的患者血小板减少。患者大多能治愈，部分严重病例可出现急性呼吸窘迫综合征和死亡［21］。

4 药物研究方面

目前对于COVID-19 尚无特效药，对症支持治疗为主［2］。全球科研机构和制药公司正加紧从现有的药物中来筛选治疗药物。主要基于阻断病毒的入侵和扩散，抑制病毒核酸复制及病毒蛋白合成，调节机体的免疫力和联合治疗等方面进行药物选择。

病毒复制的抑制剂可能是治疗COVID-19 患者的有效药物。瑞德西韦（Remdesivir）是氰基取代的腺苷核苷酸类似物，能通过抑制RNA的复制而具有广谱的抗病毒活性。临床观察显示Remdesivir治愈过1 例埃博拉患者和1 例COVID-19 患者［22-23］。该药于2020年2月3日在我国启动Ⅲ期临床试验。

HIV 的治疗药物蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦也为治疗SARS-CoV-2 感染提供了新的希望。该药主要通过阻断Gag-Pol 聚蛋白的裂解产生抗病毒作用。目前该药已用于SARS-CoV-2 感染的治疗。有学者发现治疗艾滋病的药物奈非那韦（Nelfinavir）是对抗SARS-CoV-2 Mpro 的潜在抑制剂［24］，目前该药已启动临床试验。

与SARS-CoV 进入细胞方式类同，目前认为SARS-CoV-2 也是通过ACE2 受体进入机体细胞，所以针对SARS-CoV 的治疗方法对SARS-CoV-2 有重要的参考价值。动物实验表明重组ACE2 蛋白可以缓解SARS-CoV 造成的急性肺损伤。急性呼吸窘迫综合征患者的Ⅰ期临床实验表明该药具有安全性［25-26］。这些研究结果提示重组ACE2 蛋白有望用于SARS-CoV-2 感染的治疗。

关于糖皮质激素治疗：在重症肺炎，尤其是病毒性肺炎的治疗中，糖皮质激素的应用存在争议。虽然SARS 时期对患者广泛采用了糖皮质激素药物治疗，但回顾性研究认为糖皮质激素的应用没有明显生存获益，并且有较多不良反应的发生（包括股骨头坏死等远期并发症）［27］，在MERS的治疗研究中糖皮质激素的应用对病死率没有影响，却延迟了下呼吸道的病毒清除速率，因此目前不建议常规应用糖皮质激素治疗。

免疫调节剂和抗病毒治疗的联合用药是SARS 和MERS 治疗研究中探索的一种治疗模式。核苷类似物利巴韦林通过抑制RNA 复制具有广泛的抗病毒作用。临床试验中，单纯使用利巴韦林对SARS 患者症状的改善率为71.4%～80%［28-29］，但其治疗剂量可引起溶血等严重的不良反应限制了在临床上的使用［30］。利巴韦林和干扰素-α2b 具有协同效应，动物模型上二者联合使用时，在较低的浓度下能有效降低MERS-CoV 在体内的复制，改善临床症状［31］。然而最近的一项Ⅲ期临床试验显示，该联合疗法只对某些轻症患者有效，而重症患者和合并其他基础疾病的患者无明显疗效［32］。

抗疟药物氯喹也是治疗COVID-19 患者的候选药物。氯喹治疗病毒感染的作用机制包括通过pH 依赖性抑制病毒穿入、脱壳等复制过程而发挥抑制病毒作用，还能通过干扰病毒黏蛋白与ACE2的结合而抑制病毒［33］。羟基氯喹与氯喹有相似的作用，且在体外比氯喹的抗SARS-CoV-2 作用更强［34］。目前国内已将磷酸氯喹药物治疗写入新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第7 版）［35］。该药2020年3月31日在美国已启动Ⅲ期临床试验［36］。

除上述药物外，感染SARS-CoV-2 治愈出院的患者体内可能有中和病毒的抗体。SARS 暴发期间，在痊愈患者和受感染动物的血浆中都检测到了中和抗体，实验室研究中使用SARS 病毒免疫小鼠得到的血清可以使其他健康的小鼠免于SARSCoV 的感染［37］。TAN 等［38］报道了1 例患者在接受康复者血清治疗后感染迅速消除，这意味着该方法能治疗SARS-CoV-2 感染，但是长期影响和并发症有待随访观察。

5 疫苗开发

国内外多家科研机构和公司正在研发SARSCoV-2 的灭活疫苗或基因疫苗，大多处于疫苗构建或动物实验阶段［39-40］。目前我国采用基因工程方法构建了重组新型冠状病毒疫苗，该疫苗已完成动物试验并于3月16日获批启动开展临床试验［41］。同日，美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）和生物制药公司Moderna 共同研发出了新型冠状病毒mRNA 疫苗，并将跳过动物试验直接进行Ⅰ期临床试验［42］。Ⅰ期临床试验主要检验疫苗的安全性，在此之后，疫苗还需要经过Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，在更大的人群中进行测试，并通过监管部门的审批才能上市。

6 疫情发展预测研究

目前报告的研究模型之间的预测差异很大。中山大学公共卫生学院团队估计COVID-19 病例的累计数量可能是SARS 病例总数的2～3 倍，约16 000～24 000 例，预测发病高峰出现在2月初或2月中旬（2月2日-2月7日）［43］。广东省疾病预防控制中心团队估算了SARS-CoV-2 的基本再生数R0约为2.9，COVID-19 引起大流行和持续流行的风险可能比SARS 高，而诸如医院之类的高风险区域有可能出现超级传播事件［44］。西安交通大学团队预测COVID-19 的基本再生数R0为4.71［45］。英国兰开斯特大学研究人员预测基本再生数R0为3.6 到4.0 之间［46］。荷兰国家公共卫生与环境研究所研究院估计平均潜伏期为5.8 d［47］。

7 目前研究存在的问题

7.1 流行病学研究方面流行病学研究跟进不足，缺乏深度且滞后。有关人传人的传染力和恢复期带毒者的传染力问题尚未明确。目前感染进入到第几代没有资料，不同感染代数的三间分布特点、强度以及传染力尚不知晓，病毒可否成长期存在于人群中等这些重要问题还有待解决。

7.2 SARS-CoV-2 溯源方面有关SARS-CoV-2 的自然宿主和中间宿主还需要深入研究。中间宿主为病毒提供了变异进化和接触人类的机会，只有隔绝了中间宿主，才算真正隔离了传染源，因此寻找SARS-CoV-2 的中间宿主显得尤为重要。

7.3 临床病理学研究方面专门论述SARS-CoV-2 感染的病理学改变研究很少［48-49］，只能说目前初步认识到病变肺组织呈弥漫性损伤，严重者肺组织出血、肺泡上皮脱落和大量黏液形成，导致急性呼吸窘迫。到目前为止，对SARS-CoV-2 感染致死的病例，还没有完整的全身组织病理学报告，人们对肺组织以外的病变组织还缺乏认识，还需要系统的病理解剖和临床病理学研究。这些问题不解决，将制约人们对SARS-CoV-2 感染所致病变的认识，制约人们对SARS-CoV-2 感染临床救治的思考和研究。