乳铁蛋白预防坏死性小肠结肠炎和晚发败血症的Meta分析

刘欣 何海英 刘利军 蒋海燕

[摘要]目的：系统评价乳铁蛋白预防坏死性小肠结肠炎（NEC）和（或）晚发败血症（LOS）的疗效和安全性。方法：检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国科技期刊数据库（维普）中乳铁蛋白预防NEC和（或）LOS的随机对照试验，检索时间均从建库起至2020年12月31日。采用Review Manager5.3软件进行统计分析。结果：最终纳入13篇文献。Meta分析结果显示：试验组LOS发生率明显低于对照组（RR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P<0.0001）;试验组达到全肠道喂养的时间短于对照组（MD=-1.93，95%CI：-2.44～-1.42，P<0.00001）。NEC的发生率、死亡率、住院时间和不良反应发生率在两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：乳铁蛋白预防性使用能够降低LOS的发生和缩短达到全肠道喂养时间，且具有良好的安全性;但对NEC的发生、死亡率及住院时间没有明显益处。

[关键词]乳铁蛋白;新生儿;坏死性小肠结肠炎;晚发败血症;Meta分析

[中图分类号]R722

[文献标识码]A

[文章编号]2096-5249（2021）17-0273-02

坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿最常见的胃肠道急症，发病率可达3%～5%[1]。晚发败血症（Late-sepsis，LOS）是出生72小时以后出现的败血症，NEC常合并肠源性LOS，且LOS也是导致NEC预后不良的重要危险因素[2]。乳铁蛋白（Lactoferrin，Lf）是母乳最重要的活性成分之一，它是具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫调节的作用[3]。近年来关于Lf预防NEC和（或）LOS的随机对照试验越来越多，并且部分研究还将Lf联合鼠李糖乳杆菌（LactobacillusGG，LGG）用于预防肠道感染。本研究全面收集2021年1月之前的关于Lf预防NEC和（或）LOS的RCTs，系统评价其疗效和安全性，为其临床应用提供循证依据。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准纳入标准1研究类型：国内外公开发表过的RCTs。2研究对象：存活时间>3d的新生儿，且研究开始前未被诊断为NEC或LOS。3干预措施：试验组：Lf或Lf+LGG>7d;对照组：未添加Lf的安慰剂。排除标准：1研究对象合并严重先天性疾病（如胃肠道畸形、遗传代谢病等）。2结局指标不明确或原始数据不完整。3重复发表或无法获取全文的文献。

1.2结局指标主要结局1NECII期及以上。诊断依据Bell分期[4]。2LOS发生率：发病时间>3日龄，临床症状+血培养/脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。次要结局1达到全肠道喂养的时间;2住院时间;3死亡率;4不良反应。

1.3文献筛选和资料提取两名作者分别独立的对文献进行检索和筛选，有争议的文献通过与第三人商议决定是否纳入。提取的资料包括：第一作者、发表时间、研究对象的基本特征、干预措施及结局指标。

1.4文献质量评价采用改良Jadad评分标准[5]对纳入的文献进行质量评价，1～3分为低质量，4～6分为高质量。采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具对文献进行质量评价，评价的指标包括是否随机、有无分配隐藏、是否实施盲法、有无失访和退出、是否存在选择性报告、有无其他偏倚。

1.5统计学分析采用Review Manager5.3（RevMan5.3）软件进行分析。计数资料以RR及95%CI表示，计量资料采用MD及95%CI表示。采用I2评价异质性程度，I2<50%则采用固定效应模型，I2≧50%则进一步分析其异质性来源，在排除明显的统计学异质性后，采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果经初步检索获得文献1124篇，其中中文文献267篇，英文文献857篇，排除重复发表、综述、无法获取全文、非RCT等的文献1111篇，最终纳入13篇文献[6]。包含3项国内研究、10项国外研究，合计5951例新生儿，其中试验组2957例，对照组2994例。纳入文献的基本特征见表1。

2.2文献质量评价Jadad量表评分显示纳入的13项研究均为高质量研究（均≧3分）。采用Cochrane协作网偏倚风险工具对文献的质量进行评价。详见图1。

2.3Meta分析结果

2.3.1NEC发生率共9项研究[6-8，10-12，16-18]对NEC发生率进行了比较。结果显示NEC的发生在两组间差异无统计学意义（RR=0.84，95%CI：0.65～1.07，P=0.16）。

2.3.2LOS发生率共12项研究[6-15，17-18]对LOS发生率进行了比较。结果显示试验组LOS发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P<0.0001）。根据病原菌种类进行亚组分析，结果显示两组在G+、G-以及凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CoNS）之间比较差异无统计学意义（P=0.10，0.13，0.07）。详见图2。

2.3.3达到全肠道喂养的时间共8项研究[7，9-11，13，16-18]对达到全肠道喂养的时间进行了比较。结果显示试验组达到全肠道喂养的时间明显短于对照组（MD=-1.93，95%CI：-2.44～-1.42，P<0.00001）。詳见图3。

2.3.4住院时间共7项研究[6-8，12，16-18]对住院时间进行了比较。结果显示两组间住院时间差异无统计学意义（MD=-1.16，95%CI：-5.14～2.3，P=0.57）。

2.3.5死亡率共11项研究[6-13，16-18]对死亡率进行了比较。结果显示两组间死亡率差异无统计学意义（RR=0.95，95%CI：0.77～1.17，P=0.62）。

2.3.6不良反应共5项研究对不良反应进行了比较。结果显示两组间不良反应差异无统计学意义（RR=1.64，95%CI：0.78～3.46，P=0.19）。

2.3.7加/不加LGG结局比较共4项研究对单用Lf和联合LGG组间结局进行了比较。Meta分析显示两组间LOS发生率、死亡率以及住院时间差异均无统计学意义（P=0.43，0.27，0.86）。

3讨论

尽管近年来新生儿重症监护技术有了明显的进展，但世界范围内NEC的发病率仍然很高，尤其是在早产儿和低出生体重儿中，由于NEC往往合并有肠源性败血症，使得总体病死率甚至达到15%～45%[6]。因此，尽早预防NEC和LOS对于提高早产儿的存活率具有重要价值。Lf作为一种母乳活性蛋白在临床上的研究和应用越来越广泛。世界各国也陆续开展了较多关于Lf预防NEC和（或）LOS的RCT研究，但各研究间的结论不完全一致，其疗效和安全性尚无定论。

本研究共纳入13项RCTs，合计5951例患儿，目前的证据显示：1Lf能够降低LOS的总体发病率，且无明显不良反应，但在G+、G-以及CoNS菌间LOS的发生没有明显差异;2Lf在降低NEC的发病率、死亡率方面未显现出明显益处;3Lf能够缩短达到全肠道喂养的时间，但对住院时间没有明显改善;4加入LGG与单用Lf相比，对LOS发病率、死亡率和住院时间没有明显益处。

关于本研究的发表偏倚，采用RevMan5.3软件对LOS发病率和达到全肠道喂养时间这两个结局进行发表偏倚检验，漏斗图显示两结局均没有明显的发表偏倚，统计结果可信。

本研究的局限性：113项RCTs使用的Lf种类、剂量不完全相同，可能对结果造成影响;2各研究干预的初始时间不一致，Lf在初乳中含量比成熟乳中高，干预时间不同可能对结果产生影响;3不同國家及地区血培养/脑脊液培养阳性检出能力存在差异。

综上所述，现有证据显示Lf能够降低LOS的发病率，缩短达到全肠道喂养的时间，且无明显不良反应，但对NEC的发病率、死亡率以及住院时间没有明显改善，今后仍需要开展大样本、高质量、多中心的随机对照试验去进一步探寻乳铁蛋白的最佳剂量、最佳治疗时间和长期效应。

参考文献

[1] Dong Y， Speer CP. Late-onset neonatal sepsis： recent developments. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.2015， 100（3）：F257-F263.

[2]熊小琴.影响足月和早产儿坏死性小肠结肠炎预后的危险因素分析[D].重庆医科大学，2020.

[3]乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识[J].临床儿科杂志，2018，36（11）：884-888.

[4] Neu J， Pammi M. Pathogenesis of NEC： impact of an altered intestinal microbiome[J]. Semin Perinatol， 2017， 41（1）： 29-35

[5] Jadad AR， Moore RA， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary[J]. Control Clin Trials， 1996， 17（1）： 1-12.

[6]唐书庆，朱丽，张蓉，等.新生儿坏死性小肠结肠炎623例临床特点分析[J].中华实用儿科临床杂志，2019，42（15）：1171-1175.

（收稿日期：2021-3-16 接受日期：2021-4-29）