脉络膜厚度及血液循环与特发性黄斑裂孔的相关关系研究现状

李思园 赵芃芃 秦梅

(蚌埠医学院第一附属医院眼科 蚌埠 233000)

目前普遍认为玻璃体黄斑牵引和内界膜的切向牵拉力是特发性黄斑裂孔(idiopathic macular hole，ⅠMH)的主要致病因素[1-4]。由于黄斑区血液循环由脉络膜毛细血管网供应，有研究[5]表明，脉络膜的解剖改变可能与视网膜缺损以及ⅠMH的形成有关。近年来随着光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)技术在临床的普及，人们对ⅠMH的发病机制、分期和预后都有了进一步的认识，脉络膜厚度及血液循环在ⅠMH发生、发展中的作用引起了众多学者的关注。

1 IMH及其发病机制

ⅠMH是无明确病因发生于黄斑中心凹处视网膜组织的全层缺损，严重影响患者中央视力[6]。其流行病学特点为65岁左右的人群好发，其中约2/3为女性，双眼发病率约占6%～28%[7]。关于ⅠMH发病原因的研究很多，普遍认为玻璃体前后方向和切线方向的牵拉是裂孔形成的主要原因。Gass[8]提出，玻璃体后脱离产生的垂直方向的牵拉力，以及后极部玻璃体皮质对黄斑区切线方向的牵引是黄斑裂孔形成的主要机制。有学者[9]提出玻璃体牵拉形成了最初的裂孔，但牵拉通常形成板层黄斑孔。除此之外，有学者[3-4]研究发现，内界膜上的Müller细胞、星形神经胶质细胞以及肌成纤维细胞等成分因增殖收缩而形成的切向牵拉力是裂孔进一步扩大的重要因素。由于上述理论被普遍认可，学者们[10-11]在临床中开始对裂孔进行手术治疗，其手术方式主要包括睫状体平坦部玻璃体切除术和玻璃体切除术联合内界膜剥除术。有研究[12]表明，相比单纯玻璃体切除术，接受玻璃体切除联合内界膜剥除的患者术后闭孔率更高、复发率更低。

然而，研究者们还不完全明白，为什么有的裂孔可以自行痊愈，而有的仍在进展。有学者观察发现，在玻璃体完全后脱离患者的黄斑区仍可形成裂孔，其中甚至包括已剥除内界膜组织的患者[13-14]，这表明还可能存在其他因素参与了ⅠMH的发生、发展。ⅠMH形成的危险因素还包括黄斑囊样变性、全身性激素异常以及视网膜色素上皮疾病等[15-16]。自OCT技术被引入眼科临床应用以来，人们对ⅠMH进行了大量的研究。有研究[17]发现，ⅠMH患者的脉络膜毛细血管血流面积及密度的减少有统计学意义；且近年来，脉络膜厚度被认为是研究ⅠMH中脉络膜发病机制的一个重要因素[18]。

2 脉络膜厚度和血液循环的研究现状

2.1 ⅠMH与脉络膜厚度相关关系研究现状 Spaide等[19]在OCT技术的基础上提出了一种可直接显示脉络膜截面图并测量评估脉络膜厚度的深度增强成像(enhanced depth imaging，EDⅠ)技术。光学相干断层深度增强成像技术(enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography, EDⅠ SDOCT)可直接扫描脉络膜层面，重复、多位点的测量脉络膜厚度，从而获得准确、可靠的数据[20]。

Reibaldi等[21]运用EDⅠ-OCT观察22例单眼ⅠMH患者及与其年龄和性别匹配的22例正常对照组得出与正常对照组相比，ⅠMH患眼和对侧健眼的中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)明显变薄，而患眼与对侧健眼间差异无统计学意义。陈迪等[22]的研究除了支持Reibaldi的观点外，还对20例单眼ⅠMH患者黄斑区的脉络膜厚度进行了各方向多位点的测量，发现患眼后极部的脉络膜厚度均明显降低，对侧健眼组的脉络膜厚度除个别位点外(距中心凹上、下方2 mm)也出现了不同程度的变薄，但患眼与对侧健眼的平均脉络膜厚度差异并不具有统计学意义。曾婧等[23-24]对ⅠMH患者脉络膜厚度先后进行了2项方法相似的观察研究，发现ⅠMH患者双眼的脉络膜厚度明显降低，以及后极部脉络膜广泛变薄，并不局限于中心凹区域。季苏娟等[25]应用EDⅠ-OCT观察ⅠMH患眼、对侧健眼、正常对照眼黄斑区脉络膜厚度的变化，发现ⅠMH患眼较对侧健眼和正常对照组明显变薄，对侧健眼脉络膜厚度相比正常人也变薄。Xu等[26]回顾性地分析了19例一侧眼为全层黄斑孔而对侧眼为玻璃体黄斑粘连的患者，与根据年龄和性别匹配正常人群来比较不同位置的脉络膜厚度。他们的结论是，全层裂孔眼较对侧眼脉络膜厚度明显变薄(除距中心凹颞侧2 mm处)；与正常人群相比，对侧玻璃体粘连眼的脉络膜厚度也变薄。此类研究都猜测脉络膜厚度改变先于裂孔形成，可能与ⅠMH的发病相关，脉络膜厚度较薄的眼睛可能更容易发生ⅠMH，应长期随访。

在对ⅠMH患者手术前后脉络膜厚度变化的观察研究中，Ahn等[27]对ⅠMH患眼在行玻璃体切除联合内界膜剥除术后观察1、3、6个月发现，术后1个月SFCT值出现暂时性增高，而随着裂孔的闭合，SFCT值在6个月后又降低到术前水平。该研究考虑SFCT的一过性增高是由玻璃体切除手术所致，内界膜撕除对视网膜产生的机械性损伤使视网膜水肿血管扩张，释放炎性刺激因子，脉络膜血管同样扩张进而厚度增加。德国的Schaal等[28]对14例ⅠMH患者(单眼ⅠMH患者12例，双眼ⅠMH患者2例)研究发现，在术前检查中不论是ⅠMH患眼还是对侧健眼的SFCT与正常对照相比均未见降低。在术后对患者进行8周以及6个月的随访，发现裂孔全部闭合，然而ⅠMH患者双眼的SFCT和术前相比较无明显变化。肖泽锋等[29]利用SD-OCT观察35例ⅠMH患者手术前后的SFCT及光感受器内外节缺失直径，发现手术前、后SFCT差异无统计学意义，术前及术后的SFCT值均与光感受器内外节缺失直径呈负相关，提示ⅠMH的发生与脉络膜厚度存在一定关系。Keles等[30]观察30例ⅠMH患者及30例正常对照眼发现，ⅠMH患眼SFCT小于正常对照，与裂孔最小径有负相关性，术后3个月SFCT值较术前未有明显变化。此外，Karkhaneh等[31]利用 EDⅠ-OCT 对ⅠMH患者玻璃体切除术后随访6个月，发现脉络膜厚度并无显著变化。同样，Fujiwara等[32]报道了ⅠMH患者玻璃体切除术后第1周、第1个月、第3个月的SFCT无变化。Bardak等[33]在对ⅠMH患者术后平均12个月的随访期内报告了术后SFCT逐渐下降，低于术前水平。因此，在 ⅠMH术后早期，裂孔的解剖闭合并不影响脉络膜厚度改变。

目前，研究发现ⅠMH患者与健康对照组相比，双眼脉络膜厚度普遍降低，考虑脉络膜厚度减少是ⅠMH发生的重要危险因素。有研究[34]表明，脉络膜血流减少和厚度变薄会导致黄斑区灌注不足，更容易受到损伤。在多项对单眼ⅠMH患者对侧健眼的长期观察性研究中，发现对侧健眼的ⅠMH发生率为11%～31%[35-37]。ⅠMH患者对侧健眼常发生玻璃体视网膜粘连、玻璃体黄斑牵拉[38]，脉络膜厚度可作为预测ⅠMH患病风险的指标，应加强对ⅠMH患者对侧健眼的密切随访，及时进行干预治疗，预防疾病进展带来的损害。既往研究发现，ⅠMH患者术后SFCT值较术前无明显变化，进一步证明了脉络膜厚度改变早于裂孔形成。Kim等[39]研究发现，脉络膜厚度和裂孔基底径大小是视力改善的显著预测因子，术前脉络膜厚度与术后视力变化呈正相关。术前的脉络膜厚度可以对术后视力和视觉改善程度有保护作用。SFCT较厚的患眼有更好的最终视力及更佳的视觉改善。脉络膜厚度与患眼视力变化相关，术前脉络膜厚度的测量可以作为评价ⅠMH术后视力预后的指标。

也有研究[28]认为，脉络膜厚度与ⅠMH之间并无相关性。这些不同的结果可能是由于对ⅠMH的发病时间，尤其是裂孔形成的时间点很难确定，而ⅠMH的持续时间可能会影响脉络膜厚度。目前仍不能确定脉络膜变薄是ⅠMH的发病机制，最新的研究还不能对ⅠMH患者双眼脉络膜厚度变薄进行精确的解释，还需要进行更多大样本且较长随访时间的前瞻性研究来比较ⅠMH手术前后脉络膜厚度的变化。

2.2 脉络膜厚度与脉络膜血液循环之间的关系 黄斑中心凹的营养供给完全来于脉络膜。多项研究[40-42]表明，多种黄斑部的病变，如年龄相关性黄斑变性、息肉状脉络膜血管病变，中心性浆液性视网膜脉络膜病变等，均可能与脉络膜的改变有关。脉络膜主要由血管组织构成，其厚度可能随血流灌注情况变化[43]。有研究[44]发现，脉络膜厚度不均，在黄斑部中心凹处最厚，距中心凹越远厚度下降越明显，前部较薄，年龄是影响脉络膜厚度最重要的因素。由于年龄增长、全身性疾病或眼部病变的影响，脉络膜血管的流速及灌注量降低，进而脉络膜变薄萎缩，对中心凹、外层视网膜以及色素上皮层的供血减少，常常导致光感受器损伤和视觉功能障碍[42,45]。

以上多数研究都发现ⅠMH患者的脉络膜厚度在患眼及对侧健眼均变薄，因此猜测脉络膜厚度降低所反映的脉络膜血液循环减少可能是ⅠMH的发病因素。但脉络膜厚度和脉络膜循环不是同义词，目前仍未有文献报道脉络膜厚度与血流之间存在直接的关系。Sogawa 等[46]研究结果表明，在健康年轻人群中，无论是总脉络膜厚度还是中心凹下脉络膜厚度均与血流因素不相关，而中心凹下脉络膜厚度与眼轴和屈光的改变有关，眼轴越长屈光度越大的患者脉络膜厚度越薄。脉络膜血流调节受到肌源性自身调节和受体介导的血流调节机制影响，在排除眼压和全身血压变化的情况下两者协同维持了脉络膜血液循环的总量和流速的稳定[43,47]。但由于传统检测设备难以对脉络膜血液循环进行成像和定量分析，既往研究都根据脉络膜厚度来推测脉络膜血流情况并由此分析脉络膜血流与ⅠMH发病之间的关系。

2.3 ⅠMH与脉络膜血流相关关系研究现状 在早期的研究中，Morgan和Schatz[48]曾对102只单眼黄斑区发生退行性变薄的眼睛进行了50个月的跟踪随访，发现27%的眼睛出现了黄斑裂孔，而对侧健眼发生率为0。他们提出脉络膜低灌注以及黄斑区变薄是ⅠMH形成前的早期改变。Aras等[5]使用视网膜血流仪(heidelberg retinal flowmeter，HRF)发现了ⅠMH患者黄斑中心凹脉络膜血流量和速度较健康对照组低，推测脉络膜低灌注可能是ⅠMH的致病因素之一。脉络膜血液循环为外层视网膜以及中心凹区域提供全部的血液和氧气，当脉络膜血流减少时，视网膜的营养供给减少而对有害因素的易感性增加，从而导致了ⅠMH的发生。

光学相干层析血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一种利用分频幅去相干(splitspectrumamplitude de-correlation angiography，SSADA)技术使视网膜血管可视化并对其进行评估的新型三维OCT，该技术可以观察视网膜和脉络膜的血流情况，软件中的算法技术可以对脉络膜毛细血管层进行客观和可重复性的测量[49-50]。与吲哚菁绿血管造影相比，OCTA图像不受染料泄漏的影响，可以在不同的深度和眼底位置，获得精确而高质量的脉络膜毛细血管造影图像[51]。OCTA的应用使无创测定脉络膜血液循环成为可能。

Teng等[17]通过OCTA测量25例单眼ⅠMH 患者黄斑区脉络膜血流面积和血流密度，发现患眼明显小于健康对照组，而对侧眼未发现明显异常。在行玻璃体切除联合内界膜剥除术后1个月，ⅠMH患眼黄斑区的脉络膜血流面积及血流密度较术前明显增加，但仍低于对侧眼及健康对照组。因此研究者猜测黄斑区脉络膜血液循环的可逆减少可能是由于局灶性视网膜组织缺损所致，即在黄斑裂孔时黄斑区视网膜细胞因暂时性的功能丧失以及新陈代谢功能降低, 导致对脉络膜血液供应的需求减少，从而引起脉络膜血流面积及血管密度降低。随着手术后裂孔闭合，视觉功能以及局部代谢得到恢复，脉络膜血液循环又较前增加。

Ahn等[52]在对单眼ⅠMH患者的OCTA研究中，将黄斑裂孔分为板层裂孔组(19人)、全层裂孔组(32人)，与年龄、性别相近的正常对照组(51人)进行对比。研究发现板层裂孔组的视网膜血流，脉络膜厚度和毛细血管层血流与正常对照组相比均没有差异；全层裂孔组的脉络膜毛细血管层血流与在术前小于对侧健眼，术后血流增加至对侧健眼水平，但仍低于正常对照组。该研究认为脉络膜血流参与了裂孔的进展，但不确定血流的改变是裂孔进一步扩大的原因还是结果。林秋蓉等[53]分别采用EDⅠ-OCT和 OCTA对32例单眼ⅠMH患者的黄斑SFCT和脉络膜毛细血管血流面积(choriocapillary blood flow area, CBFA)进行测量。结果显示ⅠMH患眼SFCT降低的同时伴有CBFA的降低，但对侧眼的CBFA却没有相应降低。这与既往研究认为脉络膜厚度能够间接反映该区域脉络膜血流情况的结论不一致。脉络膜厚度是脉络膜血管充盈程度的体现，脉络膜血管在对侧眼脉络膜厚度减少时通过自身调节机制维持了正常的血流量。该研究认为单从患眼的脉络膜血流减少来推测与ⅠMH发病相关不够合理，仍需要密切观察对侧眼中心凹下脉络膜血流面积的变化。

Liu等[54]研究发现，单眼ⅠMH患者双眼的视神经乳头(optic nerve head，ONH)血管密度降低，且其与视网膜微血管和脉络膜毛细血管的血管密度呈正相关。此外，脉络膜视网膜血管密度在ⅠMH和对侧健眼均低于健康对照组，而血管密度的降低可能提示ⅠMH眼的低灌注。该研究认为除玻璃体牵引力以及生理变化导致裂孔形成之外，眼部血液循环也可能在ⅠMH的形成中发挥了重要作用。改善眼部血液循环可能是干预ⅠMH的有效方法。

在一项对单眼ⅠMH患者术前、后黄斑区微血管变化的OCTA观察中发现，术前的CBFA值与裂孔直径大小呈负相关。术前CBFA为(1.59±0.28)mm2，在行玻璃体切除联合内界膜剥除术后1个月观察到所有裂孔均闭合，CBFA恢复至(1.93±0.03)mm2，CBFA的增加具有统计学意义。有研究[55]显示，出神经元和血管可塑性和恢复的潜力，提示ⅠMH手术后的愈合过程中黄斑区脉络膜的血流改变可能与视网膜结构的恢复有关。

3 结语

综上所述，ⅠMH患者黄斑区脉络膜厚度及血流明显减少，但ⅠMH的发病很可能是多种要素协同作用下的结果，脉络膜厚度及血流的改变是否是ⅠMH形成的重要因素仍存在争议，其具体原因和作用机制还有待进一步研究。此外，随着玻璃体切除术后裂孔解剖结构的逐渐愈合，其脉络膜血液循环的变化也需要更长时间来更好地观察确定是否能恢复到正常水平。目前还未有研究探索ⅠMH患者玻璃体切除术后脉络膜血液循环变化与视功能的恢复是否具有相关性，以及脉络膜血液循环变化能否成为评价ⅠMH进展和预后的重要依据，从而在干预对侧健眼的疾病进展中发挥重要作用。这些均有待于在今后的研究中深入探讨和证实，以期对临床治疗有一定的指导意义。