痴呆患者精神行为症状治疗的研究进展

董 萌 罗海彦

重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆 400010

痴呆患者的精神行为症状（behavioral and psycho logical symptoms of dementia，BPSD）是指痴呆患者存在知觉、思维内容、情绪及行为紊乱的表现及症状[1]，包括妄想、幻觉、激越、抑郁、淡漠、焦虑、脱抑制等症状。BPSD 不仅影响痴呆患者生活质量[2]，增加相应的照顾费用和住院次数，而且会增加痴呆患者的死亡风险。

目前对于BPSD 尚不存在公认的标准治疗方法[3]，针对其治疗主要有非药物干预和药物治疗两个方面。非药物干预常被推荐为一线选择，但非药物干预措施尚无规范的临床诊疗指南及详细的护理方案；药物治疗中除了乙酰胆碱酯酶抑制（cholinesterase inhibitors，AChEIs）和美金刚普遍用于痴呆患者，其他药物在治疗痴呆患者的精神行为的疗效方面仍有待进一步研究。本文将从非药物干预及药物治疗两个方面进行综述，现阐述如下。

1 非药物干预治疗

非药物干预的治疗方案多样，涉及痴呆患者的治疗、看护人员的培训和患者所处环境的调整及管理。Kales 等[4]对BPSD 的治疗提出了4 步走的管理模型，该模型建议先评估患者的具体症状，其次发掘患者BPSD 的潜在诱因，然后对患者制定个体化治疗方案，最后评估患者的治疗反应，并不断调整和完善治疗方案。该模型将非药物干预的多个方面结合起来，整个管理流程规范有序，但该模型并未针对具体症状给出详细的非药物性干预建议，在临床中可结合下文中的各类具体干预措施进行应用。

1.1 以痴呆患者为中心的治疗方案

以患者为中心的治疗，主要是通过对患者记忆力、定向力、执行能力进行训练或刺激，从而达到提升痴呆患者相应能力的目的，这类治疗方案中应用较为广泛的有认知训练、缅怀疗法、音乐治疗及芳香治疗等。

认知训练及认知刺激在改善认知上的作用是肯定的，但是这些措施在痴呆患者的BPSD 及日常行为能力方面几乎没有改善作用[5-6]。因此，认知训练不适合单独用于改善BPSD，可考虑联合其他非药物干预联合使用。一项Meta 分析提示，音乐治疗在改善痴呆患者的行为异常和焦虑症状有明确的效果，且当治疗周期超过3 个月时，焦虑症状的改善效果更为明显[7]。芳香疗法[8]和艺术治疗[9]虽然在指南中也常被提及，但这些措施缺乏循证医学证据及高质量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证明其对BPSD治疗存在明确的效果。

针对大部分非药物干预疗效不理想的情况，近些年来出现了一些新型非药物干预治疗，这些治疗方法通过满足患者所缺乏的情感及心理需求，或者通过予以多项感官联合刺激来改善BPSD。Olsen 等[10]的研究证明，动物陪护治疗对于痴呆患者的抑郁症状有明显改善作用；不仅如此，该研究通过晚期痴呆症生活质量量表的评估，发现动物陪护治疗对于重度痴呆患者的日常生活质量有改善，而对于轻中度痴呆患者则无明显改善作用。然而动物陪护治疗的措施中，不仅工作人员，参与的动物也需要经过专业训练，这使该措施不易实施。此后，Cantarella 等[11]的研究证明，玩偶治疗通过满足患者的依恋需要及予以足够的感官刺激，在治疗1 个月时，可明显改善重度痴呆患者的BPSD。Balzotti 等[12]的研究也证明，在治疗周期为12 周时，BPSD 可有明显改善。而对于不能配合上述治疗的患者，可考虑予以多感官刺激治疗。多感官治疗通过声光气味等多种刺激促进患者探索环境，改善情绪[13]。该研究证明，多感官刺激不仅和音乐疗法在短时间内对BPSD 具有同等的改善作用，而且能提高患者对关注事物的追踪能力[13]。多感官刺激治疗的弊端在于其对设备较为昂贵，对工作人员的专业性要求较高。

1.2 以培养看护人员为主的干预措施

看护人员对于BPSD 的早期诊断、长程管理及治疗中具有重要地位。培训护理人员的试验[14]证明，通过对看护者进行专业培训，判断患者需要干预的具体BPSD 症状，痴呆患者的BPSD 症状及看护人员的压力等结局指标明显改善。然而另一项对痴呆患者护理的研究[15]证明，通过对看护者的专业培训可提高痴呆患者的日常生活能力，但对于激越行为的改善不明显。目标症状的不同可能导致上述研究得出了不同的结论，后者仅针对激越症状而言，未评估其他类型BPSD；前者的评价则是针对患者自身最突出的症状，没有选择性地分析某一具体类型。

1.3 以改善患者环境为主的治疗方案

环境的过度刺激或痴呆患者缺乏环境的刺激互动，都可能增加BPSD 的发生率或加重BPSD。对此，有研究[16]表明改善疗养院痴呆患者的居住环境，增加室内活动场地，增加与自然光的空间连接，改善室内通气及供暖设施等方式有助于减少过度感官刺激，从而减轻重度痴呆患者的焦虑症状。然而需要注意的是改变居住环境后痴呆患者的游荡行为可能增加，这也许和可活动场地增加相关。另一项研究[17]发现，增加痴呆患者与环境的接触，痴呆患者在室内花园治疗6个月后，实验组与对照组神经精神量表（neuropsychiatric inventory，NPI）组间差异可达31.8 分，实验组治疗前后NPI 表量表减分值为28.9 分，研究者推测这可能与患者经过室内花园治疗后精神压力下降，糖皮质激素分泌减少相关。

2 药物治疗

药物治疗的策略也在逐步改变，抗痴呆药物被推荐为基础的药物治疗[18]，抗精神病药可短期小剂量使用，其他药物在BPSD 治疗上取得的新研究成果仍需进一步探索。

2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂及N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂

早期Meta 分析[19]提示，多奈哌齐实验组治疗前后NPI 改善值为1.72 分，从而认为多奈哌齐对阿尔茨海默病痴呆（Alzheimer′s disease dementia，AD）患者的BPSD 有轻度的改善作用。但后续一项RCT[20]提示，多奈哌齐用于实验组帕金森病痴呆（Parkinson′s disease dementia，PDD）患者，实验组患者在NPI 量表得分的改善程度上，与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。上述实验结果的差异提示，多奈哌齐对于不同类型痴呆患者的BPSD 治疗未取得一致的效果。鉴于单独使用多奈哌齐对BPSD 的疗效有限，有研究[21]证明，多奈哌齐联合碱性磷酸胆碱，轻中度AD 患者的焦虑、抑郁、淡漠等症状，有更明显的改善作用，值得注意的是，在治疗周期超过12 个月时，患者并不能得到更大的获益。

美金刚作为一种NAMD 受体拮抗剂，其在治疗BPSD 在研究和循证医学方面，得到了更为肯定的支持证据，这些研究[22-23]认为，美金刚对痴呆患者的睡眠障碍、激越的治疗存在明确的效果。甚至有研究[24]证明，美金刚较多奈哌齐在治疗24 周后对轻中度AD患者的激越症状改善更明显，分析认为这可能与美金刚可减轻tau 蛋白过度磷酸化相关。右美沙芬是一种低亲和力非竞争性NAMD 受体拮抗剂，2015年的一项研究[25]证明，右美沙芬奎尼丁在治疗10 周后，中重度AD 患者的BPSD 可得到明显改善，尤其是激越症状。

2.2 抗精神病药物

鉴于抗精神病药物长期使用并不能带来更大的获益，且伴有潜在的不良反应增加的风险，不建议长期使用抗精神病药物[26]。相关指南[27]建议，抗精神病药物仅在患者的精神症状威胁到生命健康时使用，从最小剂量开始逐渐滴定至有效剂量，治疗后4 个月内应逐渐减停，若治疗无效，则应在治疗的第4 周后考虑停药。

目前非典型抗精神病药的应用较为广泛，一项RCT[28]认为，各种非典型抗精神病药物的疗效之间不存在差异；而一项网状Meta[29]分析了阿立哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平治疗BPSD 的安全性及效果，该研究认为各抗精神病药物之间无明显差异，其中阿立哌唑在NPI 量表、简明精神病测定量表、Cohen-Mansfield 激动清单改善值上均优于安慰剂组，因此认为阿立哌唑可能具有更佳的疗效，且相对安全。

匹莫范色林是一种5-HT2A 受体拮抗剂，无明显的多巴胺受体阻断作用，作为新型抗精神病药，其已被FDA 批准用于治疗帕金森病相关的精神症状，一项回顾性研究[30]结果证明，匹莫范色林较喹硫平对PDD 的BPSD 治疗更加有效且更加安全。而匹莫范色林能否被用于治疗其他类型BPSD 有待进一步的研究证明。

就目前的研究结果而言，抗精神病药物应在全面评估患者病情后使用并定期随访，以便及时调整药物使用。

2.3 抗抑郁药物

抗抑郁药常被应用于治疗痴呆患者的抑郁症状，但近期一项系统分析[31]提示，虽然有中等质量的证据支持抗抑郁药的缓解率高于安慰剂，但目前没有足够的证据支持抗抑郁药比安慰剂有更好的疗效，特别是治疗周期超过12 周时。抗抑郁药也被用于治疗痴呆患者的激越和其他精神症状，Seitz 等[32]的系统分析提示，西酞普兰和舍曲林较安慰剂治疗激越的疗效更好，但与抗精神病药相比，疗效和不良反应无差异。其后又有其他研究对该问题进行了探索，一项实验[33]提示，在精神心理治疗的基础上，西酞普兰较安慰剂在治疗痴呆患者的激越上有明显效果。另一项随机对照实验[34]则认为，西酞普兰在治疗痴呆患者的激越上和非典型抗精神病药具有相同的治疗效果，且具有更少的不良反应，从该实验的结果来看，抗抑郁药有望取代抗精神病药物，然而该结论能否进一步推广尚不得而知。

2.4 其他药物

有临床研究[35]认为，为期6 周的丙戊酸对痴呆患者的激越症状治疗无效，且可能带来更大的不良反应，其中镇静、尿路感染及胃肠道症状在丙戊酸组中的发生率更高。淡漠也是痴呆患者常见的精神异常症状之一，另一项分析[36]有较高的证据支持利他林作为一种中枢性兴奋剂，对痴呆患者的淡漠评价量表分值有明显改善，该分析认为利他林在痴呆患者的淡漠症状上有明确的改善作用，且安全性较高。

3 小结

既往和近期的研究[37-38]均证明，非药物性干预的实施可以减少甚至取代抗精神病药物的使用，重视对看护人员的培养和多学科团队合作以及采取有效的管理策略模式都有助于非药物性干预的实际实施效果。因此，非药物性干预在BPSD 的治疗上更应该得到重视； 因此有理由相信，在BPSD 的治疗中参照DICE 这类管理框架，在非药物性干预的基础上对不同类型痴呆患者的不同BPSD 采取相应适宜的药物治疗，BPSD 可以得到更好的控制。