肿瘤患者导管相关血栓形成的危险因素分析及管理

张伟，傅麒宁，向志

(重庆医科大学附属第一医院血管外科，重庆 400016)

0 引言

中心静脉通路装置(central venous access device，CVAD)具有安全、简便、置管时间长、避免了反复穿刺的痛苦等优势，广泛用于肿瘤患者输注化疗药物、外科补液及肠外营养支持、血流动力学监测等方面[1-3]。由于导管长期留置，肿瘤患者潜在的高凝状态，容易在导管内壁或导管外壁出现血凝块形成，即导管相关性血栓形成(catheter-related thrombosis，CRT)[4]。CRT作为CVAD置入后最严重的非感染性并发症，其发生的位置不同会有不同临床表现，可能会出现导管失功进而使得治疗中断，血栓脱落导致肺栓塞，以及静脉狭窄或闭塞和血栓形成后综合征等[1,5]。由于部分医务人员对其认识不足，导致CRT治疗及导管管理不当，在一定程度的影响导管的合理使用。

与常规的静脉血栓栓塞患者不同，肿瘤患者CRT是一个特殊群体，肿瘤患者CRT的发病率与肿瘤患者自身状态及导管情况共同因素决定[6,7]。同时考虑到肿瘤患者抗凝出血的风险更高，处理CRT比普通人群更复杂[5,6,8]。现将CRT的危险因素及后期管理目前国内外相关研究进行简要综述，以便更好的使用导管，减少患者痛苦。

1 肿瘤患者CRT发生危险因素

肿瘤患者CRT中发病率大约为2.4%-61.5%[9]。根据Virehow提出的血管内凝血三要素以及深静脉血栓形成的研究，血栓的形成是多重危险因素叠加的结果，CRT也不例外[10]。目前，国内外尚无公认的量表来预测CRT发生风险高低，常见危险因素包括以下情况。

1.1 个人因素

肿瘤是静脉血栓栓塞症的独立危险因素，肿瘤细胞通过释放促凝血因子、炎症因子激活凝血系统，分泌纤溶活性抑制物抑制纤溶系统，最终导致血栓形成[11,12]。肿瘤患者发生静脉血栓的风险是非肿瘤患者4至7倍[11]。同时，肿瘤患者一些潜在的个人因素亦会增加CRT的发生率，例如：化疗、手术、年龄、全身或导管相关感染、遗传性或获得性高凝状态等[12-14]。

1.2 导管因素

1.2.1 导管尖端位置

导管尖端越靠近右心房，尖端所处血管血流量越大，经导管输入的药物、液体量与血流量比值越低，药物对血管内膜的损伤和对局部血流动力学影响越小[15]。因此，理想的导管尖端位置位于上腔静脉下三分之一或腔房交界处，此时导管仍处于心房外，也可以避免心律失常[13,16]。研究显示当导管尖端位于无名静脉或者无名静脉与上腔静脉交接位置的时候，血栓的发生率时是尖端位于理想位置时的8倍[17]。临床上在导管在插入过程中可通过X线或心电图波形变化引导导管尖端到达理想位置；或在导管置入后拍摄正侧位胸片确定导管尖端位置是否处于理想位置[18]。

1.2.2 导管与静脉管腔比值

导管与静脉管腔比值是指导管插入静脉血管内导管消耗或占据的留置空间或面积，当比值越大时，导管置入后的血管内血流流速越慢，血液出现淤滞[19-21]。目前一项前瞻性研究建议导管与静脉管腔比值应≤45%；当导管与静脉管腔比值＞45%时，CRT的发生率将会增加13倍[20]。由此，在满足患者治疗需求的前提下，建议选择外径最小、管腔数量最少的输液装置。

1.2.3 导管材质

由于导管缺乏血管内皮细胞，导管置入血管内继发血栓原因如下：一方面导管作为异物暴露在血液中，导管表面会迅速形成一层约100nm的蛋白层，其具有吸附血小板及白细胞和释放出促凝物质激活凝血系统作用；另一方面导管置入及使用过程中，导管对血管壁的机械刺激，容易引起内膜损伤[22,23]。理想的导管材质应该是管壁光滑、黏附性低、柔韧性好，置入血管后对血管壁的损伤小。目前，相比以往使用的聚乙烯材质导管，聚氨酯和硅胶材质的导管发生CRT相关风险已明显降低[24]。为了进一步降低CRT发生率，肝素涂层的中心静脉导管应运而生，其具有短时间内降低CRT发生率，但肝素涂层不能有效地长期维持，不能持久且足够的发挥抗凝作用[25]。因此，中心静脉导管材质还需进一步研究。

1.2.4 导管置入的位置

大量的研究表明CRT的发生率与导管置入部位相关，其中股静脉置管风险最高，其次是锁骨下静脉、颈内静脉[26]。左侧CRT的发生率远高于右侧，主要原因是在上肢静脉系统中，左侧静脉经由2个较大的角度转折汇入；在下肢静脉系统中，部分患者合并左侧髂静脉压迫综合，这些解剖因素增加了流动障碍、静脉壁粘连和内皮损伤的可能性[27,28]。但是，导管置入前除了考虑导管置入位置，还应考虑置入段血管条件(是否扭曲、有无狭窄)、既往导管置入史、穿刺区域有无感染，导管相关并发症的可能性和插入位置，肿瘤患者还应考虑导管置入段血管走行区域有无肿瘤外源性压迫，后期肿瘤放疗照射对导管的影响。

1.3 操作相关因素

1.3.1 导管的置入方法

穿刺及导管置入会对血管内膜造成一定损伤，减少穿刺次数以及轻柔置入导管可以降低血栓形成的风险[29]。因此，操作者应熟练掌握穿刺技术、规范操作步骤，同时在超声引导下穿刺血管，避免反复穿刺、减少置管过程中对血管内膜造成的损伤。

1.3.2 导管的使用

护士在使用导管过程中，规范的冲管和封管操作，尽量避免输注完成后药物和血液在管内的留置，降低导管内血栓形成[30]。

2 抗凝药物对预防肿瘤患者CRT是否有益处

肿瘤患者置入导管后发生CRT是不可避免的，大多数CRT发生时间在置管后2周以内[31]。针对肿瘤患者开展多项随机对照试验，通过对比华法林、肝素、新型口服抗凝药物作为预防性抗凝药物来验证是否有预防CRT的作用；但是目前抗凝药物在预防导管相关血栓上获益仍无定论[32,33]。因此，各相关指南针对肿瘤患者不推荐使用抗凝药物或溶栓药物来单纯预防CRT[34,35]。然而，下肢深静脉血栓形成及肺栓塞通常比CRT产生更大危害，对于发生血栓栓塞症高危肿瘤病人，仍需对该部分患者采取相应预防措施。未来可能需要特定CRT危险因素的评分量表来评估肿瘤患者发生CRT的概率，从而细分出可从预防性使用抗凝剂中获益的特殊人群。

3 肿瘤患者CRT发生后导管的管理

CRT发生后主要目标是减轻患者的症状，防止血栓进一步向中心静脉或周围静脉蔓延，并降低慢性静脉闭塞、深静脉血栓形成后综合征发生率，与此同时尽可能延长导管的使用时间，减少非必要拔除导管[5,34]。目前对发生CRT后导管的管理研究有限，指南建议对CRT予以抗凝治疗，但无论是剂量还是疗程，都是基于对下肢深静脉血栓治疗的经验。

3.1 导管是否拔出及拔出时机

对于急性CRT患者，部分医护人员担心血栓脱落致肺栓塞风险，选择拔出导管。但即使移除导管，由于治疗需要，通常需要在新的部位重新插入另一条导管；且对于部分肿瘤患者对导管高度依赖而建立新通路存在明显困难，保留导管的价值可能超过血栓带来的潜在风险[10,35]。目前有研究已经证实肿瘤患者在治疗需要且导管位置及功能良好的情况下，建议保留导管，并继续使用该导管维持治疗[34]。

当患者不再需要导管情况下，何时拔除导管目前暂缺乏临床研究。结合血栓的病程进展，大多数研究认为在接受一段时间(2周后)抗凝治疗后，待血栓稳定之后再拔管，降低血栓脱落引起肺栓塞的风险[34]。

3.2 无症状导管血栓是否需要抗凝

对于无症状导管血栓是否需要治疗，目前尚未达成共识。有学者认为无症状的上肢深静脉血栓同样可以导致锁骨下静脉的慢性闭塞，影响到后期再次置管，使其丧失了再次作为中心静脉通路入路的机会[36]。但最近国外一项前瞻性研究报告儿童无症状CRT的急性或远期并发症发生率很低，因此对于儿童无症状CRT可能不需要抗凝治疗[37]。国内一项基于输液港的研究也发现抗凝治疗并未对无症状CRT带来确切收益[38]。由此，《输液导管相关静脉血栓形成防治中国专家共识(2020版)》[39]给出建议对于无症状导管相关血栓，主要进行观察随访。就笔者而言，对于无症状CRT可借鉴ACCP10对于小腿远端无严重症状的急性孤立DVT的处理意见：单纯影像学随访优于抗凝治疗。

3.3 有症状导管相关血栓的抗凝剂量和疗程

对于症状性导管相关血栓，指南推荐使用低分子量肝素作为肿瘤患者CRT的初始治疗策略，但对抗凝剂量的选择及抗凝时长不尽相同[5,33,34]。目前需要前瞻性研究对抗凝时间及其对CRT复发、深静脉血栓形成后综合征和出血预后的影响进行综合研究，更好地确定CRT的治疗方案，评估CRT患者的最佳抗凝时间。

4 总结

随着中心静脉导管在肿瘤人群中的广泛使用，CRT也越来越受到研究人员的广泛关注。肿瘤患者发生CRT涉及危险因素众多，医护人员通过加强对CRT危险因素的认知，可以降低因导管因素或操作因素导致CRT发生率。充分合理的使用导管，做到管尽其用，不仅改善患者在治疗期间的生活质量，更是保护患者不可再生的静脉资源。同时，对于CRT形成后导管的管理仍需要展开大量临床研究，提供更好的临床证据。