子宫内膜异位症治疗的研究进展

李松泽

（前海人寿广西医院 妇产科，广西 南宁 530000）

0 引言

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是指具有活性的内膜组织种植在子宫内膜以外的部位而形成一种妇科疾病，其主要表现为下腹痛和痛经、不孕、月经异常等[1]。据报道，EMs的临床早期误诊率可高达70%，EMs的发病机制目前尚未有统一定论，可能与环境、炎症、免疫等诸多因素有关，因此该病复发率高、治疗效果不佳[2]。临床上对EMs的治疗也从单纯的药物治疗发展到手术治疗、手术联合药物治疗，本文就EMs治疗手段进展作一综述。

1 药物治疗

1.1 口服避孕药。EMs患者中约有70%存在不同程度的疼痛，口服避孕药（Oral contrace ption，OCP）是最早用治疗EMs的药物，用于原发性疼痛的治疗。其作用机理包括：①直接抑制了子宫内膜的生长，内膜组织中的前列腺素及白三烯的分泌量下降；②间接抑制孕酮分泌与排卵；③降低子宫腔内的压力；④病灶中神经纤维的密度下降，神经生长因子及其受体p57表达量下降等[3]。李波等[4]发现，口服短效避孕药治疗EMs患者，疗效显著，安全性高。王燕等[5]证实，对EMs患者连续性进行复方口服避孕药给药，治疗效果与促性腺激素释放激素激动剂相当，且给药方式更具有优势，安全性好。

1.2 孕激素。性激素失衡被认为是EMs发病的关键因素，表现机体合成分泌雌激素量增加，出现孕激素抵抗，因此将抑制雌激素分泌或者阻断雌激素/雌激素受体的活性，激活孕激素受体是激素治疗EMs的主要原理。孕激素可作用于下丘脑、垂体，卵泡雌激素及黄体生成激素水平会出现明显下降，具有较强的抗雌激素活性的功效，可抑制异位内膜的生长或使之萎缩，进而缓解患者的疼痛症状[6]。口服孕激素类药物耐受性良好，成本较低，在临床中得到了医患人员的认可。近年来，左炔诺孕酮宫内缓释系统，又称为曼月乐环，是采用塑料支架，该支架的纵臂内盛有左炔诺孕酮激素，在EMs治疗应用中越来越广泛，其直接作用于患者的局部宫腔，疗效更为显著。张伟娜学者[7]研究显示，曼月乐环治疗EMs患者的疗效显著，可改善患者的血清学相关指标、子宫内膜厚度、激素水平，且安全性高。

1.3 雄激素类固醇。雄激素类固醇是一种人工合成的激素，其药理作用复杂，对卵泡生成有直接抑制作用，进而抑制排卵，使激素水平下降。此外可作用于性腺中枢到子宫内膜细胞受体，降低雌孕激素水平，从而使得异位子宫内膜病灶逐渐缩小。虽然雄激素会导致机体出现低雌激素状态，在达到治疗的同时也会引起痤疮、多毛症、性欲改变、不可逆的声音变化、胃肠道反应、新陈代谢紊乱（脂质紊乱，肝脏毒性）等多种副作用，且其耐受性差，不被患者接受。邢庭阔学者[8]研究中，达那唑与米非司酮治疗EMs疗效相当，但不良反应较高。

1.4 GnRH-a激动剂。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）作为一种人工合成的十肽类化合物，其作用机制与体内GnRH相似。GnRH-a可促进机体的卵泡刺激素（FSH）、垂体黄体生成素（LH）的分泌和释放，与天然GnRH相比，其对GnRH受体的亲和力更高，且更长的半衰期，更好的稳定性，可阻断垂体中的GnRH受体来降低雌激素水平[8-9]。GnRH-a开始可导致LH和FSH的一过性增长，最终会使机体的GnRH受体水平下调，而出现暂时性闭经现象，进而诱导体内雌激素状态，使病灶萎缩[10]。激素一过性增长会短暂性的加重子宫内膜异位症的临床症状，而随后会出现类似于更年期状态（如阴道干燥、面色潮红、情绪不稳定、性欲下降、骨矿物质钙磷密度流失等症状。建议给予GnRH-a超过6个月的患者，采用反向增加治疗方法，可有效降低药物副作用、避免骨质疏松的出现。张玲玲等[11]采取腹腔镜联合GnRH-a激动剂治疗子宫内膜异位症，其疗效满意，可有效降低复发率，对腹腔镜术后行IVF-ET者于术后应用3～6个月GnRH-a可提高妊娠机会。GnRH-a可以与其他治疗手段结合起来，但长期使用GnRh-a会产生明显的不良反应，费用高昂，临床应用广泛。

1.5 GnRH拮抗剂。Elagolix是口服活性非肽GnRH拮抗剂，成功被批准应用于治疗于EMs[12]。Elagolix可与内源性十肽竞争性地结合垂体前叶中GnRH受体，抑制内源性GnRH信号的传导，但并未诱导其激活。Elagolix的作用机制GnRH受体激动剂不同，Elgolix与GnRH受体发生竞争性拮抗，更好调节下丘脑-垂体-性腺轴。由于Elagolix具有非肽结构，口服给药，也不会被胃肠道蛋白水解，同时抑制卵巢功能可呈剂量依赖，与此同时Elagolix还可以有效调节机体的雌二醇水平，从而有效缓解EMs相关的疼痛，并降低因GnRH激动剂而引起的副作用[13]。

1.6 芳香化酶抑制剂。芳香酶属于细胞色素P450超家族。目前，市面上有三代芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitor，AI）。第一代以氨基谷氨酰胺为代表，第二代以福尔马坦和法卓唑为代表，第三代以依西美坦、来曲唑、阿那曲唑为代表。芳香化酶在Ems表达水平异常，芳香化酶可将雄激素转化为雌激素，雌激素会刺激机体PGE2的合成，PGE2活化子宫内膜中芳香化酶，这是触发良性循环而引起异位的子宫内膜组织持续生长的机制之一[14]。易金玲等[15]的研究指出，芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症患者可降低细胞色素芳香化酶P450阳性表达率，提高临床效果。芳香酶抑制剂作为Ems的激素疗法有效的新型药物，可减轻疼痛，缩小子宫内膜病变面积，提高Ems患者生活质量，药物引起副作用（如阴道干燥，潮热，头痛和骨质矿物质含量下降）发生率低。

2 手术治疗

手术治疗的目的将内异症病灶尽可能切除，从根本上消除使盆腔环境恶化的病因。根据病变类型决定手术方法，对浅表病变更多考虑是局部病灶切除或者采用消融术进行治疗，对深部的子宫内膜瘤和Ems则考虑进行完全切除治疗。此外，在特殊情况下需行根治性手术来缓解EMs相关疼痛，如卵巢或子宫切除术、骶骨前神经切除术等。患者有生育要求，而且其病变能与患者疼痛症状和不孕原因相关时，可行保守性手术，目的在于分离粘连节、去除异位结、缓解疼痛、减少术后粘连和复发，并恢复盆腔器官正常的生理及解剖状态。虽然治愈者少有，但该手术增加了患者的生育机会，且可暂时缓解疼痛。近年来，发达国家已将腹腔镜手术广泛应用于子宫内膜异位症的治疗。腹腔镜手术与开腹手术相比，具有出血少、创伤小、恢复快、和费用低等优势。目前，国内也已出现腹腔镜辅助下行肠切除术治疗肠道子宫内膜异位症成功的报道。向亚利等[16]采用腹腔镜手术后联合促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症，取得的疗效较满意。近年来，高强度聚焦超声消融术作为一种新型微创手术，逐渐应用于治疗EMs中，其治疗原理是将电极针插入实体病灶内，发出高频率射频波，引起病灶局部高温，导致细胞内蛋白质变性，使病灶发生凝固性进而坏死，达到不可逆的损伤效果。射频消融治疗子宫内膜异位症具有定位微创、精准、损伤小、恢复快等优点，其在超声引导下可精准定位，实时监控病灶位置、大小及消融区有效治疗范围，可根据消融范围随时调整消融针，尽可能避免损伤病灶附近正常组织细胞。林振江等[17]研究证实，高强度聚焦超声消融术和手术切除均能有效治疗剖宫产术后EMs，但是高强度聚焦超声消融术创伤小、副反应少，降低了患者平均住院费用。

3 RNA治疗

长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度大于200nt的非蛋白编码RNA，其在转录沉默、染色体修饰、转录激活等方面具有重要功能。lncRNA可在EMs中异常表达，并在调节雌激素受体表达、基质细胞生长等方面发挥作用[18]，提示lncRNA可成为EMs新的治疗靶点。微小核糖核酸（miRNAs或MicroRNAs）可通过外源性途径、内源性途径和级联途径来参与细胞的侵袭、凋亡和增殖，也可作为转录调控因子参与氧化应激反应等各种生物过程，其异常表达常导致与子宫内膜异位症发生相关的靶基因表达失调，提示其是潜在的内异症治疗靶点。有研究[19]发现，miRNA-29c能够正向调控SGK1mRNA的表达，提示miRNA-29c可能是导致子宫内膜异位症患者不孕的机制之一。根据患者miRNAs靶向不同的基因和信号通路而采用个体化治疗措施，在EMs的治疗方面具有较大的潜力，但同时需要考虑到miRNA功能的复杂性和多样性，和潜在的药物副作用，同时还需要找到适当的传递系统来增加保证miRNA传递过程中的稳定性[20]。

4 结论

综上所述，EMs是育龄女性最具有挑战性的疾病，发病机制复杂，极大增加了新药物的开发困难。随着我们对EMs基础认识进一步深入，依据患者症状、异位转移物严重程度、治疗反应和耐受性等具体情况对Ems进行安全有效的个体化治疗指日可待。