山东省海洋生物医药产业发展研究

张栋华 杨剑 孙逊 于学钊赵峡

(1.中国海洋大学 青岛 266100;2.青岛海洋生物医药研究院 青岛 266071;3.山东省渔业技术推广站 济南 250002;4.青岛高新区管委会 青岛 266114)

0 引言

海洋蕴藏着丰富的药用生物资源,堪称巨大的“蓝色药库”。海洋高压、高盐、低温和寡营养的水体环境造就特有的海洋生物和基因资源,孕育结构独特和活性多样的海洋天然产物,使海洋成为生物医药产业高质量发展的战略要地。近年来,随着海洋产业技术的不断发展,海洋生物医药产业体系的内涵日益丰富,既包括应对人类疑难疾病的海洋医药产品,也包括促进人类生命健康的海洋生物功能制品。与此同时,海洋生物医药产业的定义逐渐清晰,即以海洋生物资源为原材料,采用现代技术手段提取生物活性物质,并进一步加工制造海洋药品以及海洋保健和功能制品,链条贯穿农业、工业和商业等多个领域的一系列活动[1]。

随着“蓝色革命”的蓬勃发展,世界海洋强国相继制定“海洋生物技术计划”“海洋蓝宝石计划”和“海洋生物开发计划”等发展规划[2]并取得重大成效。作为最具战略意义的海洋产业之一,海洋生物医药产业是海洋经济发展的新动能,在推动海洋经济转型升级中扮演重要角色。目前全球发现的海洋天然产物超过3.5万个,成功上市的海洋创新药物有17 个[3],海洋生物医药产业年增长率为15%～20%。

经过30余年的发展,我国海洋生物医药研究取得令人瞩目的成果,发现的海洋新化合物的国际份额逐年递增[4-5]。自我国首个现代海洋药物藻酸双酯钠(PPS)被成功研制后,我国相继研制甘糖酯、烟酸甘露醇和河豚毒素等5种“准”字号海洋药物以及10余种“健”字号海洋药物,并有一批海洋生物医用材料、海洋中药和海洋中成药进入临床研究阶段[6-7]。2019年我国第二个海洋新药甘露特纳胶囊(GV-971)通过优先审评并在我国上市,填补全球在阿尔茨海默病治疗领域17年无新药上市的空白,彰显海洋生物医药产业广阔的发展前景。近年来,随着海洋生物医药产业的发展、国内医药需求的增长以及对药品质量要求的提高,我国海洋生物医药产业的规模不断扩大,总增加值从2007年的40亿元增长到2019 年的443 亿元[8],年均复合增长率超过20%。海洋生物医药产业已成为我国海洋战略性新兴产业的主体产业之一,其中环渤海地区、长三角地区和珠三角地区的海洋生物医药产业产值占比超过90%。

作为最具潜力的战略性新兴产业之一[9],海洋生物医药产业是我国海洋经济优化升级的路径支撑,也是我国供给侧结构性改革、新旧动能转换和建设海洋强国的战略选择。近年来,山东省积极推进海洋强省建设,加快新旧动能转换,重点发展海洋生物医药产业,为努力实现我国从海洋大国到海洋强国、从医药大国到医药强国的转型升级提供山东智慧和力量。

1 山东省海洋生物医药产业的发展成效

随着蓝色经济逐渐成为山东省经济发展的重点,山东省凭借丰富的海洋资源、扎实的产业基础和多重战略叠加的政策导向等优势,发展海洋生物医药产业成效显著。

1.1 产业规模迅速扩大,领先企业不断涌现

山东省海洋经济实力雄厚,2019年海洋生物医药产业增加值居全国首位[10]。以正大制药(青岛)、黄海制药、明月海藻、东诚药业、洁晶集团和新时代健康产业等为代表的海洋药物、海洋生物新材料和海洋功能食品的研发中心和生产基地快速发展,目前已在青岛市、烟台市、威海市和日照市等城市形成多个海洋生物医药产业基地,并逐步形成包括海洋创新药物、海洋生物医用材料、海洋功能食品、海洋生物酶制剂、海洋化妆品和海洋生物农用制品在内的产业体系。

1.2 优势产品接续产出,科研实力不断提升

目前山东省的海洋药物品种涉及化药制剂、中成药和药用辅料三大类型,优势品种包括藻酸双酯钠片、多烯酸乙酯软胶囊、鱼肝油、硫酸软骨素、海藻酸、海龙蛤蚧口服液、快胃片、深海龙胶囊、珍牡肾骨胶囊和消乳散结胶囊等,形成以海洋糖类药物为特色的研发技术体系,具有较强的国际竞争力。

继具有国际先进水平的首个现代海洋药物藻酸双酯钠被研制成功后,甘糖酯、烟酸甘露醇和海麒舒肝等5种海洋新药和生物工程制品相继实现产业化。抗艾滋病药物泼力沙滋、抗脑缺血药物D-聚甘酯和抗动脉粥样硬化药物几丁糖酯等国家一类候选海洋药物已进入临床研究阶段。海洋生物多糖新型抗骨关节病药物正在进行临床研究,三类新药盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素片已完成临床研究。抗肿瘤药物BG 136、抗凝血药物GS 19和抗多发性骨髓瘤药物Bestsazomib等9种海洋药物已进入系统的临床前研究阶段。海洋中药和海洋中成药的研发成果显著,实现低值海藻资源的全值化综合开发利用。紧跟国际生物技术前沿,以基因工程、细胞工程、酶工程和生化工程等为代表的高新技术和现代合成技术逐渐成形。

1.3 科研主体不断增多,研发体系日趋完善

山东省相继建立以中国海洋大学国家海洋药物工程技术研究中心、青岛海洋科学与技术试点国家实验室海洋创新药物筛选与评价平台、青岛海洋生物医药研究院、自然资源部第一海洋研究所海洋生物活性物质重点实验室、青岛正大制药有限公司国家级海洋药物中试基地和青岛明月海藻集团海藻活性物质国家重点实验室为代表的一批海洋药物研发机构,同时建立以青岛华大基因研究院(国家海洋基因库)为代表的海洋生物综合性样本、资源和数据中心,并通过持续引进科研人员和专业设备积极打造国内一流的海洋生物医药创新研发平台,加快海洋创新药物的聚集研发和产业化步伐,逐步完善产、学、研一体的海洋生物医药研发体系。

1.4 招才引智力度加大,研发效率大幅提升

山东省各科研主体以海洋药物研发项目为纽带,聚焦海洋药物工程化过程中的重大科学问题,积极引进国内外人才,逐步形成院士领衔、教授专家为骨干、学科交叉特征突出和专业互补性强的“蓝色药库”开发优势团队。山东省自“十二五”以来承担国家“863”计划、“973”计划和重点研发计划、自然科学基金项目以及重大新药创制专项项目数百项,成为以海洋生物技术为特色的国家“863”计划成果产业化基地。

为突破海洋药物筛选难度大的“瓶颈”,全省科研团队借助超级计算机、大数据和人工智能等现代技术,耦合候选分子化学合成和生物实测,训练人工智能药物研发机器人,建立全球最大和最新的海洋小分子化合物三维信息库和蛋白靶点库,将海洋药物的筛选准确率由不足20%提升至超过60%。

2 存在的问题

2.1 成果产业化率不高

一方面,海洋生物医药研发大部分由高校和科研院所完成,仅有极少数企业参与部分辅助性研发工作,导致企业普遍缺乏核心技术和关键技术,产品以模仿创新为主,而缺乏自主研发创新产品,制约海洋生物医药企业培育核心竞争力和提升长期盈利能力;另一方面,以高校和科研院所为主的研发工作主要侧重于海洋生物基础性研究,而缺乏市场敏感性,与产业化需求之间存在一定程度的脱节,产、学、研的结合不够紧密,导致成果转化困难重重。

目前山东省海洋生物医药科研成果无法及时转化为生产力的重要原因即中试阶段的投资具有不确定因素,信贷资金和社会资金极少涉足。受中试平台设备和资金的制约,多数海洋生物医药科研成果与产业化对接之间存在较大的距离。同时,由于海洋药物的生产流程复杂,且研发、测试和临床等阶段的周期较长,产业规模难以扩大。青岛市作为全省海洋生物医药研发的核心力量,其高校和科研院所在海洋生物医药领域的科研成果转化率不足10%,明显未将科技研发优势转化为产业发展优势。

2.2 产业结构不合理

山东省海洋生物医药领域的创新能力仍较低,缺少具有自主知识产权的创新药物,国际竞争力不强。目前全省海洋生物医药领域规模以上企业以海藻制品和水产品粗加工为主,产品结构单一,高附加值产品占比较低。虽然山东省海洋药物研发的总体水平处于国际第一梯队,但真正具有行业影响力和应用广泛的重点产品仍较少。此外,海洋生物医药产业以海洋功能制品及其相关产品为主,高端产品不足而低端产品过剩,产品同质化严重。

2.3 公共服务平台不健全

早在2014年山东省即支持建设青岛海洋生物药物公共研发平台,但研发、中试和产业化等相关服务功能尚不完善,药物药效学筛选、安全性评价、临床试验和动物实验等综合性平台仍处于空白或初步建设阶段,且管理人才、管理制度和服务评价体系等仍较缺乏,不足以应对复杂而繁重的药物评价和临床研究等事务,在一定程度上阻碍海洋生物医药研发进程。

2.4 投融资机制不完善

海洋生物医药的研发和生产流程具有复杂性、长期性、高风险性和高投入性等特征,尤其是在成药性研究和临床研究阶段。山东省海洋生物医药产业以中小型企业为主体,多处于初创期和成长期,综合实力较弱,信贷资金和社会资金不愿涉足,企业融资困难。由于新药立项和审批的手续复杂且标准严格,产品上市时间被延长,市场空间被压缩。企业申请到的项目资金仅可用于立项后的实际支出,而无法用于弥补立项前的实际投入。此外,现有研发补贴和成果奖励等的数额较少且手段单一,增加企业的投资风险。

2.5 原料供给不稳定

新冠肺炎疫情蔓延速度快且波及范围广,对全球经济体系和医药产业的供应链是极大的考验。海洋生物医药产业中的部分产品属于资源依赖性,且海洋生物活性物质大多含量甚微,须大规模利用原料进行提取和纯化。一方面,大量原料需求须由国际和国内多地分散供给满足,而海洋生物医药生产企业普遍存在小而散的情况,难以与加工企业达成长期稳定的协议,造成原料的供给量和价格波动较大;进口原料会进一步受到国际贸易形势变化的影响,如疫情导致原料进口压力巨大,极大地制约国内产业的原料供给。另一方面,随着我国沿海地区人口的不断增长以及工业化和城市化进程的不断加快,包括山东省海域在内的海洋环境污染问题较严重,也对海洋生物医药产业的原料供给造成不利影响。

3 对策建议

海洋生物医药产业的健康发展离不开良好的政策环境。山东省已提供充分的政策红利,自2016年起相继颁布《山东省“十三五”海洋经济发展规划》《山东省新旧动能转换重大工程实施规划》和《山东海洋强省建设行动方案》,从建设和培育产业基地、增强经略海洋意识以及促进医药企业集群集聚发展等层面推动海洋生物医药产业向高端、高质和高效方向发展。2019年青岛市制定《支持“蓝色药库”开发计划的实施意见》,为率先实现海洋生物医药研发创新和成果转化以及助力全省海洋生物医药产业升级发展注入新动力。山东省海洋生物医药产业应紧抓政策红利和国际国内市场机遇,聚焦“瓶颈”问题持续发力,整合资源,力争实现高质量发展。

3.1 加快产、学、研深度合作,促进科研成果转化

充分发挥山东省海洋生物医药研发的综合优势,积极推进产、学、研深度融合,切实提升科研成果转化的质量和效率及其对产业发展的支撑能力。进一步完善创新体系,突出专利保护意识和能力,强化市场需求的引导作用,推动企业真正成为创新主体。完善产业协同推进机制,建立高校、科研院所和企业对接的大数据库,明确市场需求,发挥各自优势,从而确定科研方向、明确科研分工和节约科研成本,缩短成果转化时间。鼓励和支持企业建设研发机构,加大对企业人才引进、设备更新改造以及科研成果转化等方面的扶持力度。鼓励和支持企业与国际一流科研院所和跨国企业联合建立实验室和创新中心,通过专利许可和共享权益等方式引入国际合作项目,提升国际化研发能力。针对海洋药物优化审批流程、简化审批手续和缩短审批周期,开设新药和特药的快速审批通道,加速海洋药物上市。

3.2 加大创新投入,优化产业结构

聚焦严重危害人类健康的恶性肿瘤疾病、心脑血管疾病以及其他常见病和多发病,多措并举,加大海洋新药研发力度,尽快产出一批具有重大临床价值尤其是临床急需的创新成果。积极引导现有生物医药企业“向海”发展,充分利用其技术、平台、人才和市场等优势资源,研发海洋药物和生物功能制品,丰富产品类型,提升产业总体规模。注重产业结构优化升级,着力提高海洋药物和高附加值生物制品占比,显著提升整体效益。在现有基础上重点研发海洋糖类肽类药物、海洋天然和合成小分子药物、现代海洋中药以及海洋医用生物材料等具有自主知识产权且市场前景广阔的海洋药物和生物功能制品,积极构建绿色、安全和高效的海洋生物医药新剂型和新产品体系。加快海洋功能食品等领域的技术研发和产业发展,推动海洋生物农用制品和海洋生物酶制剂等优势产品的提质升级。加大对大型生物医药企业的引进和支持力度,实施“一企一策”,鼓励跨界融合,提升产业整体水平。分类扶持和靶向培育一批瞪羚企业和独角兽企业,打造梯次合理、优势互补和核心竞争力突出的产业体系。各地区发挥各自优势错位发展,避免低水平同质化恶性竞争。

3.3 完善公共服务平台建设和管理

推进海洋生物医药创新平台建设,促进海洋科技资源的优化整合。进一步推进“蓝色药库”开发计划,集中山东省内和省外的海洋生物科技优秀科研力量,强化工程化和产业化开发平台建设,促进高端海洋生物科研团队协同创新。完善科研成果交易和转化的公共服务平台,适度开放和共享省、市级科研项目数据库。充分利用烟台海洋产权交易中心和青岛国际海洋产权交易中心等海洋要素交易平台,构建科研项目资源与企业需求精准对接的科研成果转化平台,鼓励发展海洋生物医药研发服务外包。支持涉海高校、科研院所和重点实验室向社会开放,共享科研设备和成果,加快建设药物药效学筛选、安全性评价、临床试验和动物实验等公共服务平台,结合产业科技园区建设,完善支撑海洋生物医药产业发展的研发、中试和产业化公共服务平台。

3.4 加大金融支持力度,创新投融资模式

根据产业发展阶段及其属性特点,深化投融资体制改革,引导创投和风投资本前置到海洋生物医药研发阶段,提高企业创新的积极性。完善企业科研成果奖励机制,对研发具有自主知识产权且市场前景广阔海洋创新药物的企业增加奖励资金。放宽市场准入条件,鼓励和引导天使投资基金和创业投资基金等社会资金投资海洋生物医药产业。构建多元化产业投融资体系,拓宽海洋生物医药企业的直接融资渠道。推动实力强和规模大的企业直接上市,推动中小企业规范化改制,引导企业在齐鲁股权交易中心、青岛蓝海股权交易中心和山东产权交易中心等市场挂牌并开展产权交易,推动直接融资和企业并购。

3.5 加强生态环境保护,保障原料供给

加强海洋生态环境保护,严守海洋生态红线,强化海岸带综合环境治理,严格控制陆源污染排放。进一步推进近海海洋生物资源的修复与保护工作,严格落实捕捞许可制度和捕捞限额制度,强化海洋渔业执法。优化海水养殖空间布局,大力发展深远海离岸养殖,推广并普及高产、低耗和少排污的集约化生态养殖模式。拓宽海洋生物原料来源,建立稳定的原料供给渠道。进一步完善海域使用权市场化配置,在科学评估海域自然条件的基础上,支持有条件的企业自建起点高、规模大和配套设施齐全的现代化海洋生物原料生产基地。加大订单养殖推广力度,促进海洋药用生物的产销结合,稳定原料供给。

4 结语

山东省海洋生物医药产业的发展契合时代进步和人民群众的需求,省内海洋生物资源丰富、科研实力雄厚且产业基础扎实,发展后劲十分强劲,须借助良好的政策环境和市场机遇促进海洋生物医药产业的发展。自2011年《山东半岛蓝色经济区发展规划》颁布以来,山东省海洋生物医药产业明确发展方向,在人才培养、基础研究、自主创新和公共服务平台建设等方面进展显著。随着产业政策的不断明晰和各方力量的重点支持,产业发展前景值得期待,有望成为山东省海洋经济高质量发展的重要引擎。