胆囊癌外科治疗的热点和争议

杨发才，耿智敏，李敬东，邱应和

(1. 川北医学院附属医院肝胆外一科，川北医学院肝胆胰肠疾病研究所，四川南充 617000；2. 西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061；3. 海军军医大学第三附属医院胆道二科，上海 200438)

胆囊癌(gallbladder cancer, GBC)恶性程度高，总体死亡率和肿瘤特异性死亡率分别为87%和75.4%，该肿瘤在早期即可出现淋巴结和远处转移[1]。近年来，虽然在辅助检查、肿瘤分期和手术安全性方面有所改善，但局部晚期或淋巴结阳性GBC患者的5年生存率仍低于30%[1-3]。美国国立肿瘤数据库(NCDB)资料分析显示，只有65%的患者可以获得手术机会，其中70%的患者实现了R0切除，仅30%的患者术后接受了辅助治疗(局部放疗和/或全身化疗)，高达89%的患者在术中仅仅行单纯胆囊切除术[4-6]。由于不同的医疗机构和地区在手术方法、患者选择和病理检查等方面存在差异，肝切除范围、肝外胆管切除、淋巴结清扫范围和术中或术后诊断的GBC的命名及其再次手术的时机等仍然存在争议。例如，虽然GBC根治术中实现R0切除已经达成普遍共识，但对于早期肿瘤实现R0切除的处理方式和态度仍然存在较大争议。本文回顾了GBC的诊断、分期以及GBC根治性切除的基本原则，并探讨了GBC外科治疗中存在争议的几个方面问题。

1 诊断和分期

早期GBC通常没有明显的临床症状，多在行胆囊切除术后被偶然发现。研究显示，术中或术后诊断的GBC发生率高达68%[7]。进展期GBC患者常伴有腹痛、黄疸、消瘦、食欲缺乏等临床症状，但这部分患者被确诊时多提示为晚期癌症，失去了最佳手术时机。因此，术前对肿瘤诊断和可切除性评估尤为重要。腹部超声对于评估胆囊良性疾病及胆囊肿瘤的初步筛查具有重要作用。当腹部超声诊断困难和怀疑胆囊恶变时，增强CT和(或)MRI被用来帮助进一步明确诊断、肿瘤分期以及评估肿瘤可切除性。当增强CT和MRI在评估可疑的淋巴转移、肝内和腹膜转移等方面存在困难时，PET-CT可考虑用于诊断及肿瘤可切除性评估。PET/CT对检测任何部位转移性肿瘤的灵敏度为50%～60%，其中检测淋巴结转移的灵敏度高于腹膜转移[8]。对于临床诊断为T3～4N0～2M0～1[局部晚期、淋巴结和(或)远处转移]的患者，腹腔镜分期检查可改变对16%～27%患者的治疗方式[9-10]。

2 GBC根治的基本原则

根治性切除手术是GBC外科治疗的基本原则。对于Tis或T1a期GBC患者，行单纯胆囊切除术即可获得良好预后。T1b和T2a期GBC患者肿瘤侵及肌层，存在侵入肝脏的可能，但联合肝脏切除是否获益尚不明确。因此，在胆囊切除术中怀疑胆囊癌变的患者，行术中冰冻检查帮助判断肿瘤的切除范围是非常必要的。T2b～T4期GBC可发生肝转移、血管侵犯以及邻近脏器或组织的侵犯，因此联合肝脏、受侵脏器或组织以及受侵血管的切除重建应该被考虑。研究表明，T1b～T4期GBC均具有淋巴结转移可能，且肿瘤分期越晚淋巴结转移率越高[11-13]。因此，对于T1b期及以上分期的GBC，淋巴结切除应被纳入肿瘤根治性切除的范围。为确保术后患者最大获益，术前应对肿瘤的临床分期、可切除性、患者的耐受情况等作出综合评估，制订可行性手术方案。

3 GBC根治性手术的进展和争议

胆囊与十二指肠、结肠、腹壁等邻近的组织器官相接触，且肝脏侧胆囊壁没有浆膜层覆盖，这些特殊的解剖结构使得GBC的根治极为复杂。现有证据表明，对于T2b～T4期GBC患者，单纯的胆囊切除术不足以完整切除肿瘤和提供肿瘤分期信息[14-16]。然而，对于T1b和T2a期肿瘤联合肝切除的必要性以及分期所需的切除范围仍存在争议。部分学者认为，扩大切除范围可以充分消除肿瘤实际的和潜在的扩散区域，最大可能性地减少或防止肿瘤复发[17]，但至今没有随机对照试验对GBC根治和扩大根治手术进行比较。随着研究的深入，大范围肝切除(≥3个肝段)的趋势逐渐下降。现已逐渐形成专家共识，不建议常规实施大范围肝切除术[15]。

3.1 T1b～T2a期手术范围LEE等[18]在一项系统评价中认为，没有确切证据表明T1b GBC行根治性切除术比单纯的胆囊切除术更有利。一项国际多中心研究显示，T1b GBC行根治术和单纯胆囊切除术的5年生存率分别为93.7%和95.5%(P=0.496)，不推荐行常规根治性切除[19]。但是肝脏侧的胆囊无浆膜层，胆囊静脉多达20(2～20)条，肿瘤易于通过胆囊静脉转移至肝脏床(转移距离<16 mm)[20]，且淋巴结转移率约为12%。韩国一项涉及410例T2期GBC的多中心研究表明，与单纯胆囊切除相比，患者更能从扩大胆囊切除(胆囊联合胆囊床旁肝组织楔形切除)中获益(5年生存率65.4%vs. 54.0%)，R0切除术后系统性复发比局部复发的发生率更高(78.5%vs. 21.5%)，进行肝脏床楔形切除与行肝4b和5段切除的患者肝转移率没有统计学差异(6.7%vs. 13.3%)[21]。STEFFEN等[11]的一项国际多中心研究结果显示，T2a期GBC血管侵犯、神经浸润、淋巴结转移的发生率分别为19%、8%和17%。因此，我们建议，对于T1b和T2a GBC，可根据患者的基础状况结合术中冰冻检查结果，至少行胆囊床旁肝组织楔形切除(>2 cm)。有研究表明，T2期GBC联合淋巴结清扫可以使患者获益，T1期GBC患者则无明显生存获益，但对T1 GBC行区域淋巴结清扫能够可靠地评估淋巴结状态[22]。

3.2 扩大肝切除一项基于SEER数据库的进展期GBC研究表明，“手术+化疗”的治疗模式可以使患者从中获益[23]。近年来化疗的应用增加，但手术切除率正在下降，治疗方式是独立的预后因素。CREASY等[1]研究总结了近20年单中心手术方式在GBC治疗过程中的变化及对预后的影响，结果显示，后10年行胆管切除术和大范围肝切除术的比例较低，并且对患者预后无明显不利影响。在GBC根治性切除中，有10%～25%的患者需要行大范围肝切除术，超过3%的患者需要行胰十二指肠切除术[24]。虽然肝切除术和胰腺切除术的安全性在总体上得到了改善，围手术期死亡率有所下降，但死亡率仍高达13%[25-26]。YAMAMOTO等[26]研究表明，对于进展期GBC(Ⅱ～Ⅳ期)患者，行大范围肝切除比小范围肝切除(胆囊床旁肝脏楔形切除或肝4b和5段切除)的患者预后更差，但优于不可切除患者，肝转移、肝动脉侵犯与预后不良独立相关，大范围肝切除术本身并不是长期生存的独立预测因素。尽管R0切除术可获得更长的生存期，但肿瘤生物学特性和分期是GBC术后患者生存率最重要的预测指标。对于肝内多发转移、肝十二指肠韧带广泛受侵、腹主动脉旁淋巴结转移的GBC，并不能够从外科手术中获益[27]。

综上所述，施行GBC扩大根治术的重要前提是完成R0切除和患者安全耐受，不可盲目采取扩大根治而导致肿瘤残余以及严重并发症。

3.3 肝外胆管切除为了获得更高的淋巴结切除率，一些外科医师提倡行肝外胆管常规切除[28]。然而，一些研究已表明，淋巴结清除率并不因常规胆管切除而增高，并且生存率也没有因此得到改善[29-30]，肝外胆管切除可导致较高的手术发病率和死亡率[29]。对于胆总管受累者或临床可疑者，以及病理检查提示胆囊管残端阳性的患者，多数专家建议选择性切除肝外胆管[15,31]。

3.4 淋巴结清扫范围美国癌症联合委员会(AJCC)GBC第8版TNM分期系统对N分期作出重大修改，以4个阳性淋巴结作为分期界线，建议术中淋巴结清扫数≥6个。虽然提出了新的分期要求，但是绝大多数临床机构包括专业的肝胆中心平均检出淋巴结个数也只有2～3个[6,13]，只有20%～35%的患者淋巴结检出数≥6个[6,32-33]。SAHARA等[13]采用淋巴结转移率与3年生存率的乘积作为治疗指数(当两组治疗指数差异≥10分时，认为淋巴结清扫有意义)，当检出1～2、3～5和≥6枚淋巴结时，治疗指数分别为6.9、12.2和16.9，认为当切除6个或更多的淋巴结时，患者更能获益。鉴于获得6枚淋巴结可能具有挑战性，有研究指出，切除≥4枚淋巴结可能是一个更合适的阈值，该临界值与良好预后、分期相关[6]。此外，有研究表明，腹主动脉旁淋巴结受累患者预后较差，类似于肿瘤发生远处转移[34-35]，胰头后上淋巴结(13组)更适合作为区域淋巴结而非远处淋巴结[35]，且淋巴结转移并不一定沿着解剖途径进行而呈现“跳跃式”转移[36]。根据现有数据，我们建议常规实施胆囊管旁、肝十二指肠韧带淋巴结清扫术，尽量切除6枚以上淋巴结以确保分期的准确性。

综上所述，我们建议：①实现R0切除是T1b～T4肿瘤外科治疗的基本原则；②对于临床诊断淋巴结阴性的GBC患者至少切除4枚淋巴结，最好≥6枚以确保分期的准确性；③当明确胆管受累和任何可疑情况，肝外胆管切除应该被考虑；④大范围肝切除和肝胰十二指肠切除术(HPD)的适应证应该建立于实现R0切除和患者安全耐受的基础上。

4 术中或术后诊断的GBC外科治疗的争议

既往有文献将术中或术后诊断的GBC命名为“意外胆囊癌”，其定义为术前临床诊断为胆囊良性疾病而行胆囊切除术，在术中或术后经病理学检查确诊为GBC[14]。最近，中华医学会《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》提出“意外胆囊癌”是不规范的医学诊断命名，应予以纠正，应命名为早期、进展期或晚期胆囊癌[37]。

术前临床诊断为胆囊良性疾病的患者，有0.25%～0.89%在胆囊切除术后的病理检查中被发现是GBC[38]。单纯的胆囊切除术可能导致肿瘤残留(特别是T2期或以上分期的GBC)，而且不能对淋巴结的状态进行评估。除了早期肿瘤，大多数专家认为，再次评估肿瘤分期和去除残余病灶对改善患者预后具有积极作用[14,38-39]，但有15%～38%的GBC患者在肿瘤评估或再手术中发现肿瘤不可切除[24,40]。研究显示，pT1b、pT2和pT3期GBC患者再次接受肿瘤根治性切除术者的5年生存率明显优于单纯胆囊切术者[41]。虽然大多数术后发现的GBC患者可以从再次手术中获益，但残留病灶的切除、再手术时机以及Trocar孔是否常规切除仍存在争议。

4.1 残留病灶切除对于T1a期GBC施行单纯胆囊切除术，患者的长期生存率近100%[15]。初次胆囊切除术后诊断为T1b～T3期的GBC患者，有34%～60%的患者在再次手术过程中发现残留病灶[39-40]，并且肿瘤分期越晚，残留病灶的发生率越高。研究表明，T2～T3期患者能够从再次根治性切除中获益[42]。接受再切除术的患者，肝脏受侵和淋巴结转移是预后不良的独立危险因素，pT3期和pN1期GBC是病灶残留的预测因素[43]。美国肝外胆管恶性肿瘤协会的一项多中心研究，基于T分期、组织学分化、淋巴血管侵犯和神经浸润提出术前评分系统，评分越高，肿瘤局部残留和远处转移的风险越大[44](表1)。这对于残留病灶的切除外科手术具有不可替代的作用，但是应当重视术前准确地评估肿瘤的可切除性及患者的预后价值。

4.2 再次手术时机单纯胆囊切除术后的患者，再次手术时机取决于首次胆囊切除术后的恢复情况。准确的术前分期以及处理并发症带来的益处优于选择不手术者。美国肝外胆道恶性肿瘤协会一项多中心研究认为，与早期(<4周)或晚期(>8周)再手术相比，4～8周内再次手术可提高总生存率[42]。4～8周手术的理由：<4周炎症反应重，术前影像不能准确评估，术中组织分离及淋巴结清扫操作困难，微小转移灶难以被发现，TNM不能准确分期；>8周则可能导致肿瘤进展、扩散或转移。但是，文章作者表明，该研究存在选择偏倚并且早期再手术患者数量较少，一系列的统计学偏倚可能对研究结果产生影响。德国一项关于胆囊切除术后发现的GBC施行再次手术的前瞻性研究显示，T2、T3和T4期GBC再次手术的间隔时间的中位数分别为14、11、17 d，T2期GBC再手术的5年生存率55%[45]。此外，我们认为，对于在实施胆囊切除术后被发现为GBC患者，1周内胆囊床周围的炎症粘连尚未形成，如果可以及时转诊至专科中心接受早期手术治疗，患者也能够获益。但是，术前综合评估必不可少，对于评估困难的患者则需要进一步评估。此外，对于首次胆囊切除术中发生胆囊破裂后胆汁漏出、进展期GBC在短期内发生肿瘤扩散以及等待再次手术期间进展为局部晚期或远处转移疾病风险较高的患者，早期手术未必能够获益，延期手术可能会减少部分患者不必要的外科治疗。

表1 胆囊癌预测风险评分Tab.1 Predictive risk score for gallbladder cancer

4.3 Trocar孔切除肿瘤发生Trocar孔转移导致患者预后不良[46]。一项Meta分析显示，近年来Trocar孔转移的发生率由18.6%下降至10%[47]。许多外科医师提倡在再次手术中常规切除Trocar孔，但是常规切除Trocar孔并不能提高患者的长期生存时间[46,48]。此外，法国和美国的多中心研究均显示，不管切除任何部位的Trocar孔，肿瘤的复发率仍在30%～40%之间，且切口疝的发生率为4%～15%[46,48-49]。首次胆囊切除术中发生胆囊破裂，则术后发生腹腔内播散转移和Trocar孔转移的风险增高[50]。总之，Trocar孔切除的临床价值仍不明确，不推荐常规切除。

综上分析，对于术中或术后发现的GBC患者，肿瘤分期越晚初次胆囊切除术后肿瘤残留的发生率越高。对初次胆囊切除术后诊断为pT1b～T3期的GBC患者，经过全面综合的术前评估后，应该实施再次外科治疗。目前术中或术后发现的GBC的再手术时机仍然存在争议，但可以根据患者的肿瘤分期、首次术后患者的恢复情况和患者自身耐受情况选择个体化的治疗。

5 腹腔镜GBC根治术的合理性探讨

2018年，韩国、意大利等六国专家联合制定了腹腔镜GBC手术的专家共识[51]。共识指出，与开放手术相比，没有证据表明腹腔镜应用于早期GBC的根治与生存率降低有关，腹腔镜GBC扩大根治术仅限于在少数专家中实施。腹腔镜GBC手术仍处于采用曲线的早期阶段，需要更多的证据来评估该手术。PICCOLO等[52]总结了腹腔镜在GBC中的应用情况，经腹腔镜根治的患者大多为T1～T2期疾病，且大多数研究的病例数较少。韩国首尔大学45例腹腔镜GBC根治术的前瞻性研究结果显示，10年无瘤生存率T1期为100%、T2为90.2%，其中T1a、T1b、T2期分别为10、8、25例，但在选择病例的时候条件苛刻，排除了肝脏侵犯或转移的患者，且患者中无淋巴结转移的比例较高(27∶5)，所有患者全部完成R0切除[53]。虽然接受腔镜GBC根治的患者术后恢复快，可以尽快接受放化疗治疗，但鉴于腹腔镜在GBC外科治疗中存在Trocar孔转移、胆囊破裂引起腹腔转移的风险，以及腹腔镜GBC根治术的安全性仍然存在争议，因此该手术方式的临床应用仍需进一步研究证实。

6 结 论

根治性手术仍然是GBC治疗的最基本方式，也是唯一可能治愈的方法。不管是原发性GBC还是术中或术后发现的GBC，实现R0切除和明确肿瘤分期是治疗的根本目的。现有证据表明，Tis和T1a期GBC行单纯胆囊切除即可，但T1b以上分期的GBC则需要联合肝脏或周围脏器切除。目前，对于大范围肝切除术、HPD的应用、首次胆囊切除术后发现的GBC再手术时机、腹腔镜在GBC根治中的应用仍然存在争议。不推荐常规行肝外胆管切除和Trocar孔切除，除非发现受到肿瘤侵犯或转移。对于GBC的淋巴结清扫个数最少达到4枚，最好为6枚以上。对于局部晚期GBC或存在淋巴结转移的GBC，即使施行了根治性手术，患者总体生存期仍然较差。因此，对GBC患者应采用多学科综合治疗的方法。