西安市新型冠状病毒肺炎患者淋巴细胞计数的动态变化与疾病进展分析

张 曦，石 磊，杜永浩，叶 峰，牛 刚，蔺淑梅，赵英仁，陈天艳

(西安交通大学第一附属医院感染科，陕西西安 710061)

2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎，coronavirus disease 2019, COVID-19)[1-2]疫情在全球100多个国家迅速蔓延，呈全球大流行，防疫情势十分严峻。该病作为急性呼吸道传染病，已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理，目前尚无特效药物。西安交通大学第一附属医院为陕西省COVID-19患者定点救治医院，主要负责筛查和收治陕西省的确诊和疑似患者，自2020年1月22日至2020年2月16日感染科共收治COVID-19患者15例。本研究对患者的临床特征及病程中淋巴细胞计数的动态变化与疾病进展的关系分析讨论如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2020年1月22日至2020年2月16日西安交通大学第一附属医院感染科收治的15例COVID-19患者。

1.2 研究方法回顾性分析15例患者的流行病学史、临床表现、实验室检查、影像学资料、治疗及转归。流行病学史方面主要询问患者：①发病前14 d内是否有武汉地区或其他有本地病例持续传播地区的旅行史或居住史；②发病前14 d内是否曾接触过来自武汉市或其他有本地病例持续传播地区的发热或有呼吸道症状的患者；③是否有聚集性发病或与新型冠状病毒肺炎感染者有流行病学关联。临床表现：发热或/和呼吸道症状；具有肺炎影像学特征；发现早期白细胞正常或降低，或淋巴细胞计数减少等。实验室检查指标主要包括血常规、肝功、电解质、C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原、甲乙型流感病毒抗原。影像学资料为胸部16排CT扫描(荷兰Philips Brilliant)。所有患者均参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[3]给予隔离观察、对症及抗病毒治疗。

1.3 诊断标准确诊病例需符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[3]中的临床表现，且呼吸道标本新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV-2)核酸检测阳性。鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测由陕西省疾病预防控制中心检测。疾病严重程度的临床分型如下。轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。符合下列任何1条诊断为重型：①呼吸窘迫，RR≥30次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。符合以下情况之一者诊断为危重型：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

2 结 果

2.1 一般资料共15例患者，男性8例，女性7例，年龄范围为22～89岁，中位年龄44岁。其中2例患者既往有高血压病和糖尿病，1例患者既往有高血压、脑梗死和痛风，1例患者既往有糖尿病，以上患者均长期服用药物进行控制，血压及血糖在入院时监测均在正常范围。1例患者既往有甲状腺功能减退，长期服用左甲状腺素片，入院时甲功正常；1例患者既往有IgA肾病；1例患者既往有支气管哮喘，但无显著临床表现，未规律服药。15例确诊患者中，13例患者第1次SARS-CoV-2核酸检测为阳性，1例患者第2次SARS-CoV-2核酸检测为阳性,1例患者第3次SARS-CoV-2核酸检测为阳性。

2.2 流行病学特征15例患者中，3例(患者1，患者2，患者3)长期在武汉工作；3例(患者11，患者12，患者13)发病前14 d内曾至武汉出差/旅游；3例(患者4，患者5，患者6)发病前14 d内曾接触过武汉籍人员；2例(患者14，患者15)发病前14 d内有武汉外旅行史，乘坐的交通工具途径武昌。共有6组家庭聚集性发病，1组家庭中(家庭⑤)有5例COVID-19患者，2组家庭(家庭③，家庭④)各有3例COVID-19患者，3组家庭(家庭①，家庭②，家庭⑥)有2例COVID-19患者(图1)。

2.3 临床特征14例(93.3%)患者入院时均有不同程度发热，平均发热时间为(2.8±1.66)d，6例(40%)患者的最高体温在37.3～38 ℃，7例(46.67%)患者的最高体温在38.1～39 ℃，仅1例患者的最高体温在39.1～40 ℃。15例患者主要的伴随症状是干咳(8/15，53.33%)、气短(4/15，26.67%)、乏力(1/15，6.67%)和咽痛(1/15，6.67%)。仅1例始终无发热及任何伴随症状。由发病到确诊的平均时间为(2.83±2.29)d，最长9 d，最短0.5 d。

2.4 实验室检查入院时血常规结果显示，白细胞计数正常或降低者有14例(93.33%)，白细胞计数升高者仅1例(6.67%)，淋巴细胞计数降低者有9例(60%)，淋巴细胞计数正常者有6例(40%)，血小板计数降低的有3例(20%)；C反应蛋白升高者6例(40%)，白细胞介素-6升高者7例(46.67%)，所有患者的降钙素原均在正常水平；入院时肝功异常的有3例，病程中又有4例患者出现肝功异常，经保肝治疗后肝功逐渐好转(表1)。

图1 15例COVID-19患者的流行病学特征示意图

表1 COVID-19患者入院时的实验室检查指标Tab.1 Laboratory findings of COVID-19 patients at admission (n=15)

2.5 胸部影像学表现所有患者的胸部CT均符合COVID-19早期表现，即两肺胸膜下多发磨玻璃密度影(ground-glass opacity, GGO)，有铺路石征者6例，有肺实变者6例，有空气支气管征者8例，有小血管增粗者7例(表2)。

表2 COVID-19患者入院时胸部CT影像学特点Tab.2 Radiographicfindings of COVID-19 patients at admission (n=15)

2.6 临床分型及不同临床分型患者淋巴细胞计数动态变化15例患者中普通型12例(80%)，重型1例(6.67%)，危重型2例(13.33%)。入院时普通型患者淋巴细胞计数为(0.96±0.32)×109/L，重型患者的淋巴细胞计数为0.99×109/L，危重型患者1的淋巴细胞计数为0.85×109/L，危重型患者2的淋巴细胞计数为0.72×109/L。随着病程延长，普通型患者淋巴细胞计数呈逐渐升高趋势，重型患者淋巴细胞计数呈波动型，危重型患者淋巴细胞计数始终处于偏低水平，甚至总体有下降趋势(图2)。

2.7 治疗和转归所有患者均予α-干扰素雾化吸入(每次500万U+灭菌注射用水2 mL，2次/d)，洛匹那韦/利托那韦片(200 mg/50 mg，每次2粒，2次/d)进行治疗。1例重型患者因低氧血症行高流量鼻导管氧疗；1例危重型患者因呼吸衰竭行无创呼吸机辅助通气；1例危重型患者因呼吸循环衰竭，行气管插管接有创呼吸机辅助通气、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)治疗。截至2020年2月16日，12例普通型患者病情稳定，其中6例患者符合出院标准，治愈出院；1例重型和2例危重型患者在积极治疗过程中。

3 讨 论

2020年1月7日，新型冠状病毒经病毒分型检测为SARS-CoV-2[4]。SARS-CoV-2是人类冠状病毒中的第7种，属于 Beta 冠状病毒。相关研究推断其自然宿主可能是蝙蝠[5]。通过S-蛋白与人血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)互相作用的分子机制感染人的呼吸道上皮细胞，因此对人有很强的感染能力[4]。目前认为经呼吸道飞沫传播及密切接触传播是SARS-CoV-2主要的传播途径，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能。

本研究中的COVID-19患者有6组家庭聚集发病，1组家庭中有5例感染，2组家庭有3例感染，3组家庭有2例感染，而这些患者均无家禽和野生动物等接触史，证明SARS-CoV-2传染力较强，存在人际传播[6]，也提示本地区COVID-19存在明显的家庭内聚集发病现象。其中1例患者因发热就诊时胸部CT显示左肺下叶GGO，伴空气支气管征，但是间隔24 h以上2次SARS-CoV-2核酸检测均为阴性，因其为家庭内发病(家庭③，父母均为COVID-19患者)，按照临床诊断病例留院隔离观察，直至发病第7天进行第3次SARS-CoV-2核酸检测为阳性才得以确诊。该患者SARS-CoV-2核酸检测结果与胸部CT表现存在明显的时间差异性，提示如果家庭成员有确诊患者，其他密切接触成员如果胸部CT符合COVID-19早期特点，即使2次SARS-CoV-2核酸检测阴性，也不能放松警惕，仍需进一步核查以明确诊断，以免漏诊。

本研究显示，发热是COVID-19的主要症状，其他伴随症状有干咳(53.33%)和气短(26.67%)。值得注意的是，有1例武汉籍返陕女性患者，本身无任何症状，但入院时胸部CT呈典型的COVID-19影像学表现，进一步行SARS-CoV-2核酸检测阳性得到确诊，而其丈夫长期居住本地，无其他流行病学史，在与该患者接触5 d后发病，亦为COVID-19患者，说明无症状感染者也具有传染性，可以成为SARS-CoV-2的传染源[7]。以上提示对于有明确流行病学史和家庭内发病者，即使无明显症状，也应早期筛查胸部CT，必要时进行SARS-CoV-2核酸检测，达到早发现、早隔离和早治疗的目的，避免漏诊。

多个临床观察研究发现，一部分COVID-19患者会出现丙氨酸转氨酶(alanine aminotransfease, ALT)和天冬氨酸转氨酶(acute suppurative thyroiditis, AST)的异常升高，特别是重症患者的肝酶升高更为明显[5,8-9,13]。本研究发现3例患者入院时ALT和AST异常升高，病程中又有4例患者出现肝酶升高，与既往的研究结果一致。但是目前关于COVID-19患者发生肝损伤的具体机制尚不明确。黄傲等[10]通过单细胞测序分析发现，SARS-CoV-2能够感染肝脏的胆管内皮细胞，引发肝脏炎症损伤；鲁凤民等[11]研究发现，胆管上皮细胞来源肝实质细胞的代偿性增生所致病毒受体ACE2在肝组织中的表达上调，是SARS-CoV-2感染造成肝组织损伤的可能机制；也有学者认为，细胞因子风暴综合征和药物性肝损伤可能是肝酶升高的主要机制[12]。

已有研究显示，淋巴细胞计数减少是COVID-19患者的常见临床特征，其可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素[12-13]。本研究中9例(60%)患者入院时淋巴细胞计数降低，包括全部重症患者(重型患者1例，危重型患者2例)和6例(6/12，50%)普通型患者。随着病程延长，普通型患者淋巴细胞计数呈逐渐升高趋势，重型患者淋巴细胞计数呈波动型，危重型患者淋巴细胞计数始终处于偏低水平，甚至总体有下降趋势。以上提示COVID-19患者入院时淋巴细胞计数和病程中淋巴细胞计数的动态变化趋势可能是预测疾病严重程度以及预后的重要指标，但本组研究入组病例样本量较少，仍需大样本研究为临床上诊断及治疗提供依据。

综上所述，在本地区，COVID-19以家庭内聚集发病为主。大部分患者淋巴细胞计数降低，尤以重症患者为著。患者入院时的淋巴细胞计数和病程中淋巴细胞计数的动态变化趋势可能是预测疾病严重程度及预后的重要指标。