25-羟基维生素D与脑出血的相关性研究

李洪涛 李 俊

宿迁市第一人民医院，江苏 宿迁 223800

脑出血是指原发性非外伤性脑实质内出血，病死率约40%，其发病最常见的原因是高血压和脑动脉硬化等。流行病学研究表明：脑出血是遗传及各种传统危险因素之间相互作用的结果。

维生素D是一种有神经活性的脂溶性类固醇激素，在骨骼与非骨骼疾病中均起到十分重要的作用，同时与脑血管疾病有密切关联[1]。目前发现维生素D可以减少血管内皮损伤、抑制动脉粥样硬化：在斑块形成的早期，单核细胞从动脉内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬脂质转变为泡沫细胞并开始逐渐凋亡。凋亡细胞发生继发性坏死，释放脂质形成坏死核，最终导致管腔狭窄、纤维帽变薄破溃，继而发生急性心脑血管事件。维生素D代谢产物可促进单核/巨噬细胞分化和减少促炎性细胞因子释放，从而降低LDL-C在血管壁沉积。同时维生素D通过减少乙酰化或氧化LDL-C的摄取，抑制泡沫细胞形成，从而减少脑血管病的发生。此外，维生素D还可通过调节肾素-血管紧张素系统、减少T细胞介导的免疫反应来减少高血压、糖尿病、高脂血症的发病，进而降低脑血管病的发生率[2-8]。

25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是维生素D在体内的储存形式，是临床常用的衡量血清维生素D水平的指标，体内低25(OH)D水平既提高脑血管的发病率也增加脑血管病患者不良预后的发生率。但25(OH)D与脑梗死的相关性研究较多，在脑出血领域的研究甚少。提高对脑出血的早期预防，可很大程度降低脑出血的发生率，对于改善患者的生活质量具有重要意义。本研究通过回顾性分析对25(OH)D水平与脑出血的相关性进行评估，进而为宿迁地区脑出血的预防与诊治提供依据。

1 资料和方法

1．1一般资料收集2016—2020年宿迁市第一人民医院神经内科住院的111例脑出血患者，130例年龄与性别相匹配的正常体检人群(来自本院健康体检中心或因其他原因入院的患者)作为对照，所有入选人员均为江苏省宿迁市本地汉族人群。病例组均行头颅CT/MRI明确诊断，符合全国脑血管病会议修订的诊断标准，并排除最近有颅脑外伤、肿瘤、手术、自身免疫性疾病及严重心、肺、肾等疾病，排除躯体疾病、精神疾病史和近期内服用影响维生素D代谢药物的患者。对照组均无脑卒中病史或冠心病史，所有研究对象均行血糖、血脂等检查。诊断标准：高血压：以收缩压( SBP)≥140 mmHg和(或) 舒张压(DBP)≥90 mmHg 为高血压诊断标准或正服用降压药物；糖尿病：空腹血糖(GLU)≥7.0 mmol/L或正服用降糖药物；吸烟饮酒：正在吸烟饮酒或有吸烟饮酒史；高脂血症：血清胆固醇≥5.2 mmol/L、三酰甘油≥2.3 mmol/L、高密度脂蛋白≥1.8 mmol/L、低密度脂蛋≥4.9 mmol/L或正服用降血脂药。

本研究获得江苏省医院伦理委员会批准，受试者均自愿参加本研究，并由患者本人或其指定授权人签署知情同意书。

1．2实验方法所有脑出血患者入院24 h内清晨空腹静脉采血2 mL，对照组门诊/病房住院患者采空腹静脉血，EDTA抗凝；血清低温离心分离后采用化学发光免疫分析法检测血清25(OH)D水平，试剂盒使用美国DiaSorin公司提供的25(OH)D定量测定试剂盒(LIAISON 25-OH Vitamin D TOTAL Assay)。血清25(OH)D水平评定标准：血清25(OH)D<49.9 nmpl/L表示维生素D缺乏；50～74.9 nmol/L表示维生素D不足；>75 nmol/L表示维生素D充足[9]。

测定血浆25(OH)D、空腹血糖、总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及载脂蛋白A(APOA)、载脂蛋白B(APOB)。

2 结果

2．12组资料对比见表1。脑出血组与对照组在年龄、体质量、性别指数等一般资料上无显著性差异(P>0．05)，具有可比性；2组生化指标如胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B相比无显著性差异(P>0．05)。脑出血常见危险因素如收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血糖、TG、高血压史、吸烟史、饮酒史，脑出血组明显高于对照组(P<0．05)，本项研究显示对照组25(OH)D水平明显高于脑出血组，差异有统计学意义(P<0．05)，此外25(OH)D缺乏更易导致脑出血发生，差异有统计学意义(P<0.05)。

本研究组共有60岁以上老年人169例，血清中25(OH)D缺乏者141例，占83.4%，不足者20例，充足者仅8例，表明宿迁地区60岁以上老年人存在严重的25(OH)D缺乏，可能与北方日照时间少、活动少及饮食习惯有关，导致维生素D合成不足。国际移民组织 (International Organization for Migration，IOM) 建议70岁及以上的老年人每天补充VitD 800 IU，既能预防心血管疾病，又不影响钙、磷的代谢[10]。

2．2脑出血危险因素的二分类Logistic回归分析见表2。将收集的的16项临床及实验资料采用二分类逐步向后Logistic回归进行分析表明：血清中25(OH)D值可能是除收缩压、舒张压、血糖、甘油三酯、高血压史和饮酒史外脑出血的另一个独立危险因素β=0.706，OR=2.026，95%CI(0.984～4.175)。

表1 脑出血组与对照组临床资料对比

表2 二分类逐步向后Logistic回归分析危险因素

3 讨论

脑血管病是一种复杂的由多因素导致的疾病，目前认为维生素D缺乏可能会增加脑血管病发生率、加重神经细胞损害，并对其预后产生不利影响[11-13]。维生素D主要通过以下几方面来保护脑细胞：(1)抗炎作用：维生素D可通过免疫细胞的维生素D受体(VDR)上调抗炎因子IL-10的表达，下调TNF-α、IL-6等的表达，从而起到抗炎作用。此外，脑损伤后NF-κB的早期活化及高表达可参与继发性的脑损伤进而导致病情加重，而维生素D通过负反馈调节衰减巨噬细胞中TLR信号通路导致的炎症反应，抑制NF-κB的激活，达到保护脑细胞的目的[14-19]。(2)抗氧化作用：脑梗死后氧自由基对大脑富含脂肪链的生物膜进行攻击，出现“瀑布状”脂质过氧化反应，从而引起脑细胞生物膜的破坏，维生素D能上调脑内星形胶质细胞γ-谷氨酰基转移酶的表达水平，增加谷胱甘肽含量，清除氧自由基，还能增加患者体内的超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(Catalase，CAT)的活性，进而抑制氧超载及氧化应激反应，对抗过氧化造成的神经元损伤。(3)抗凝作用：维生素D能下调促凝血组织因子、MMP-9以及PAI-1的表达，上调血栓调节素的表达从而起到改善高凝状态及抗血栓形成的作用[20-26]。

哥本哈根城市心脏研究经过21 a的随访观察发现，脑梗死发病风险随着血清中维生素D浓度的减少而逐步增加，血清维生素D水平最低的5%的人群较平均水平之上的人群发生脑梗死的比例显著增高[27]。KOJIMA 等[28]对夏威夷地区8 006名日裔美国人进行了长达34 a的研究发现，血清中低水平的维生素D是脑梗死的独立危险因素。BENOIT DAUBAIL等[29]对382例脑卒中患者研究发现低维生素D水平可能会增加小于75岁的脑卒中患者发病1年内的病死率。同时研究发现，预后较好的患者血清维生素D水平明显高于预后差的患者，表明脑梗死后维持血清内维生素D水平正常，不仅有利于患者恢复，同时可以降低患者发病1年内的病死率。然而BARBARAWI等[30]对83 000名平均年龄在65.8岁的参与者的21项临床试验的数据进行荟萃分析，一半患者服用维生素D补充剂，一半服用安慰剂。与安慰剂相比，维生素D补充与主要不良心血管事件和心肌梗死的次要终点、卒中、心血管疾病病死率或全因病死率均无相关性，表明补充维生素D可能对改善脑血管病的发病及预后无效。

然而到目前为止，大多数临床研究都集中在血清25(OH)D水平与脑梗死的相关性上[31-36]，其与脑出血的相关性研究较少，是否有直接相关性、补充维生素D能否有效防治脑出血并改善其预后目前尚无定论。本研究表明血清中25(OH)D值可能与宿迁地区汉族人群的脑出血发病有相关性，可能是除收缩压、舒张压、血糖、甘油三酯、高血压史和饮酒史外的另一个独立危险因素，同时发现宿迁地区约95.3%的60岁以上老年人存维生素D缺乏或不足的情况，明显高于全国平均水平，需适当增加维生素D摄入，但仍需要更多的大型临床试验加以完善，才能给出一个合适的推荐方案，将可能为脑出血的防治提供新的途径。