特利加压素致自主神经功能紊乱1例

曹铭晨，胡晓燕，唐宁，杨智威，任炜，汪川，邢晓敏，荆凡波，李蕾（青岛大学附属医院，山东青岛 266000）

1 病例资料

患者，女，56 岁，因5 d 前无明显诱因出现黑便，伴腹胀及阵发性腹痛，无发热，无恶心、呕吐，无胸闷、憋气，于2020年8月12日于本院急诊内科就诊。上腹部CT 动态增强扫描见肝左叶及胆囊术后改变、肝脏多发占位介入术后、脾肿大、十二指肠憩室；彩色多普勒超声检查见腹腔积液；核磁共振（MRI）平扫＋增强扫描见肝硬化、脾大并食管胃底静脉曲张。既往有肝恶性肿瘤、乙型肝炎史，无高血压、糖尿病，否认药物、食物过敏史。入院体检：体温36.5℃，脉搏90 次·min－1，呼吸17次·min－1，血压110/63 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），身高165 cm，体质量67 kg。生化检查：白细胞计数 3.24×109·L－1↓，淋巴细胞计数0.61×109·L－1↓，红细胞计数2.56×1012·L－1↓，血红蛋白 86 g·L－1↓，红细胞压积 26.20%↓，平均红细胞体积 102.30 fL↓，淋巴细胞百分率18.80%↓，单核细胞百分率 10.80%↑，血小板52×109·L－1↓，平均血小板体积 11.9 fL↑，红细胞体积分布宽度59.70 fL↑，血小板比积 0.06%↓，血清谷草转氨酶 141.00 U·L－1↑，血清谷丙转氨酶 116.00 U·L－1↑，白蛋白 23.60 g·L－1↓，总胆红素 94.30 μmol·L－1↑。入院诊断：肝恶性肿瘤、乙型肝炎后肝硬化失代偿期伴腹腔积液、食管胃底静脉曲张破裂出血。

患者入院后治疗方案采用止血、保肝、抑酸、降低门静脉压力等治疗，分别给予注射用泮托拉唑钠（规格为40 mg/支，扬子江药业集团有限公司，批号：20061231）40 mg ＋100 mL 0.9%氯化钠注射液ivgtt st，异甘草酸镁注射液G（规格为50 mg/10 mL，正大天晴药业集团股份有限公司）100 mg ＋250 mL 5%葡萄糖注射液ivgtt st，注射用矛头蝮蛇血凝酶（规格为2 U/支，蓬莱诺康药业有限公司，批号：2001153）2U iv st，呋塞米注射液（规格为20 mg/2 mL，河南润弘制药股份有限公司，批号：2001163）20 mg iv st，酚磺乙胺注射液（规格为500 mg/2 mL，山东方明药业集团股份有限公司，批号：20051872）500 mg iv st，特利加压素（规格为1 mg/支，深圳翰宇药业股份有限公司，批号：1127200506）1 mg iv q6 h。特利加压素静脉注射后约30 min 后患者自觉全身燥热、周身不适，同时伴随出汗，测量体温正常，停用特利加压素2 h 后该不良反应得到缓解，因患者仍有出血倾向，且不良反应尚不能完全确认由特利加压素导致，故再次使用该药，不良反应再次出现。笔者查阅上述药物的药品说明书及相关文献资料，发现仅注射用矛头蝮蛇血凝酶说明书中指出可能导致发热、多汗等不良反应且发生率较低，其他药物未发现可能导致类似不良反应的报道。进一步查阅该患者病历，患者于2020年6月因食管胃底静脉曲张破裂出血就诊于本院急诊内科，给予包括泮托拉唑钠、异甘草酸镁注射液G、注射用矛头蝮蛇血凝酶、呋塞米注射液、酚磺乙胺注射液的止血、保肝、抑酸治疗方案，期间未发生任何不良反应。本次治疗方案中仅有特利加压素为新增药物，提示该不良反应与特利加压素关联性最高。根据诺氏药物不良反应评估量表，特利加压素药物不良反应评分为7 分，该患者全身燥热、出汗、周身不适由特利加压素引起的可能性为很可能，结果见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表

2 讨论

特利加压素是一种人工合成的前体药物，体内被氨基肽酶水解三甘氨酰基后转化为活性代谢产物[1]，具有释放缓慢、无需持续静脉给药的特点[2]。临床上近年来广泛应用于消化、泌尿、生殖系统出血、感染性休克、门静脉高压症、肝肾综合征、肝硬化合并肝腹水等的治疗。特利加压素的主要作用部位为内脏和皮肤，选择性地作用于内脏循环动脉血管平滑肌V1受体，收缩内脏血管，降低门静脉血流量及压力，从而控制食管胃底急性静脉曲张破裂出血[3-5]。特利加压素通过收缩内脏动脉显著增加有效循环血容量，并直接作用于肾单位集合管及球旁细胞受体，使内源性血管收缩系统（交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统）失活，增加肾血流量和肾小球滤过率，降低肾血管阻力，改善肾功能减少腹水量[6]。

特利加压素常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、低钠血症及血压升高等，其他罕见的不良反应包括心律失常、心动变缓、冠状动脉供血不足、心肌梗死、缺血性结肠炎和皮肤坏死等，个别患者还出现支气管肌肉痉挛而导致呼吸困难，或子宫肌肉痉挛，子宫肌肉和子宫内膜的血液循环障碍等[6-12]。还有部分患者的血清Na＋水平明显降低而导致急性低钠血症，甚至诱发神志异常、癫痫、渗透性脱髓鞘综合征等严重的神经系统不良反应[9-12]。

人体的自主神经系统不良反应临床表现涉及全身多个系统，患者自觉症状较多，如胸闷憋气、心慌气短、胃肠道不适、失眠健忘、头痛头晕、僵硬发紧、皮肤发热但体温正常、阵热阵汗、皮肤发麻发痒或全身游走性疼痛和异常感觉等[13-14]。特利加压素药品说明书的不良反应项中指出患者可能会因为血管收缩而出现面部和体表苍白，而周身皮肤发热、出汗通常与局部皮肤毛细血管扩张有关，临床通常不会把这种不良反应与特利加压素相关联。作者查阅近几年文献发现未见类似报道，仅2016年有文献指出全身燥热、出汗、周身不适可能是特利加压素新的不良反应，但未详细报道，并指出需要临床继续关注[15]。特利加压素导致自主神经系统功能紊乱的不良反应原因尚不明确，推测可能有以下几种可能：① 由于特利加压素需要在体内经过酶解作用生成活性代谢物赖氨酸-加压素后，继续在肝脏、肾脏和其他组织中被降解，患者肝功能异常导致药物的体内代谢过程改变，造成药物的半衰期延长，分布在组织的药物浓度或血药浓度升高等一系列改变，可能是药物代谢途径异常增加了不良反应的发生风险；② 特利加压素是一种人工合成的多肽类药物，本药品生产相关材料中指出，其合成过程中可能产生6 种由不同氨基酸序列组成的多肽类杂质A ～F，考虑可能这些多肽类杂质造成蛋白质相关的过敏反应；③Na＋、K＋、Ca2＋等离子平衡在维持人体神经系统静息和兴奋方面发挥重要作用，特利加压素可能导致患者的血清Na＋水平明显降低，同时呋塞米的利尿作用增强异甘草酸镁注射液的排钾作用，易导致血清钾值的下降，此外泮托拉唑钠注射液说明书中也指出其可能导致低钠血症、低钾血症、低钙血症等不良反应，综合以上因素考虑患者体内K＋、Na＋、Ca2＋等电解质水平的突然改变可能诱发自主神经功能的紊乱。因此，临床医务人员关注特利加压素导致自主神经功能紊乱相关的不良反应，及时发现并积极干预，避免药源性不良反应风险的发生。