维持性血液透析患者并发正常甲状腺病态综合征与外周血炎症因子水平相关性分析

何孝敏

慢性肾功能衰竭是临床常见的慢性疾病，为慢性肾实质损害，对患者生命健康威胁极大，目前临床主要通过维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）治疗慢性肾功能衰竭患者，提高其生命质量［1］。但是调查显示，慢性肾功能衰竭患者容易发生多种并发症，其中之一为正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）［2］。 ESS 是指非甲状腺疾病患者发生甲状腺功能指标异常，是机体因全身性疾病、手术等造成下丘脑－垂体－甲状腺轴功能紊乱而引起的病理状态，具体表现为血清游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothronine，FT3）水平降低，游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）、促甲状腺素（thyrotropin，TSH）水平降低或不变［3］。 研究表明，慢性肾脏疾病会继发性引起下丘脑－垂体－甲状腺轴功能紊乱，继而发生ESS［4］。 众多研究认为，微炎症反应状态是慢性肾脏病患者病程延长、发生多种并发症的重要原因［5，6］。 肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－6（IL－6）是反映机体炎症的重要指标，为了解微炎症反应与慢性肾衰竭患者并发ESS 的关系，该次研究以笔者医院MHD 患者为研究对象，探讨外周血炎症因子TNF－α、IL－6 水平与MHD 患者并发ESS 的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料将笔者医院2017 年8 月—2019 年7 月收治的50 例MHD 并发ESS 患者作为研究对象 （MHD 并发ESS 组）； 另选择同期收治的50 例MHD 未合并ESS 患者（MHD 未合并ESS 组）；50 例健康志愿者为对照组。 纳入标准：（1）患者均符合《现代肾脏病学》中慢性肾衰竭诊断标准；（2）均行MHD 治疗；（3）ESS 诊断标准为患者无甲状腺病理改变，血清FT3＜2.3 pg/ml。排除标准：（1）存在原发性和继发性甲状腺疾病；（2）存在自身免疫性疾病；（3）合并心、肝、肺功能不全；（4）合并感染；（5）已使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；（6）合并其他全身性疾病；（7）无法完成相关检查。 该研究经医院伦理委员会批准同意，所有受检者均知情同意。

1.2 方法采集3 组患者空腹静脉血5 ml，3000 r/min 离心10 min， 取上清于－20 ℃环境中保存待检测，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－6（IL－6）水平，采用化学发光法检测血清FT3、FT4、TSH 水平，试剂盒均购自北京索莱宝科技有限公司，FT3、FT4、TSH 正常范围参考值分 别为2.3～4.2 pg/ml、0.89～1.8 ng/dL、0.35～5.5 mU/L。

1.3 统计学分析采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。 计量资料符合正态分布采用（x±s）表示，2组间比较采用独立样本t 检验， 多组间比较采用F检验；计数数据用百分率（%）表示，组间比较行卡方检验。 外周血炎症因子水平与MHD 患者血清甲状腺激素水平的相关性采用Pearson 相关性分析，r 取值范围－1≤r＜0 为负相关，0＜r≤1 为正相关，r 绝对值越接近1 则相关性越大。 检验水准α=0.05，均为双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3 组一般资料比较3 组性别、年龄、体质指数（BMI）、 血清FT4、TSH 水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；MHD 并发ESS 组血清FT3水平均低于MHD 未合并ESS 组和对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）；MHD 未合并ESS 组血清FT3水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 3 组一般资料比较

表1 3 组一般资料比较

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2.2 3 组外周血炎症因子水平比较MHD 并发ESS 组外周血清TNF－α、IL－6 水平均高于MHD 未合并ESS 组和对照组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）；MHD 未合并ESS 组外周血清TNF－α、IL－6水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组外周血炎症因子水平比较

表2 3 组外周血炎症因子水平比较

注：与MHD 未合并ESS 组比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 n TNF－α（ng/ml） IL－6（pg/ml）MHD 并发ESS 组 50 128.32±19.14＊# 25.08±4.73＊#MHD 未合并ESS 组 50 99.85±17.82＊ 20.62±4.51＊对照组 50 57.46±10.03 12.77±3.64 F 值 － 243.106 104.110

2.3 外周血炎症因子水平与MHD 患者血清甲状腺激素水平的相关性分析外周血清TNF－α、IL－6水平与MHD 患者血清FT3水平成负相关， 差异有统计学意义（P＜0.05）；与血清FT4、TSH 水平无明显相关性（P＞0.05）。 见表3，图1、2。

表3 外周血炎症因子水平与MHD 患者血清甲状腺激素水平的相关性

3 讨 论

图1 TNF-α 水平与FT3 水平的散点图

图2 IL-6 水平与FT3 水平的散点图

人口老龄化发展及人们生活方式的变化使得慢性肾衰竭发病率呈上升趋势，慢性肾衰竭已引起社会广泛关注。 目前研究显示，慢性肾衰竭病死率较高，其机制与机体炎症反应有关，是由非感染因素等物质（如内毒素、免疫复合物、微生物等）共同刺激而造成单核吞噬细胞系统激活， 导致众多炎症细胞因子释放增加， 且长时间存在的微炎症反应状态［7，8］。当前临床治疗慢性肾衰竭以MHD 为主，但对于患者而言，其体内毒素不易排出，加之疾病本身对身体造成的消耗， 容易诱发多种临床综合征。 ESS 是MHD 患者常见的临床综合征之一，万辛等［9］研究表示，慢性肾病5 期患者ESS 患病率明显较高。 有关资料显示，ESS 会影响心脏收缩功能，且与动脉硬化和内皮功能障碍有关［10］。 因此需警惕MHD 患者ESS 发生。关于ESS 的发生机制，有研究认为其与脱碘酶存在关联，1 型脱碘酶 （DIO－1）可协助T4向T3转换，且该酶在甲状腺、肾脏中的含量较高，但肾脏受损时，DIO－1 水平降低，T4向T3转换也受限，继而影响FT3水平［11］。 也有研究认为，MHD患者多合并微炎症反应，ESS 的发生可能与免疫炎症反应有关［12］。 但目前暂无明确结论。

该次研究从炎症角度分析MHD 并发ESS 的关系，选择TNF－α、IL－6 为观察指标。 IL－6 由成纤维细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞等产生的一种细胞因子，为肝脏合成C 反应蛋白的调节因子，参与了机体炎症应答过程。 TNF－α 主要由单核/巨噬细胞、上皮细胞产生，在肾脏损伤的发生及发展中发挥了一定的作用。 同时，TNF－α 激活可以诱导IL－6 表达，并能够促进组织因子样活性物质生成，增强前凝血活性物质活性，促使患者体内血小板聚集而形成血栓，导致机体凝血及纤溶系统失去平衡。 TNFα、IL－6 参与机体炎症反应和免疫应答，为引发肾功能不全和心血管疾病并发症的重要炎症介质［13，14］。相关报道指出，TNF－α、IL－6 等炎症细胞因子能够使下丘脑促甲状腺素释放激素（thyrotropion releasing hormone，TRH）使核酸水平下降，减少TRH 合成，抑制TSH 生物活性，使甲状腺对TSH 的反应性减弱［15］。 该次结果显示，MHD 并发ESS 组外周血清TNF－α、IL－6 水平＞MHD 未合并ESS 组＞对照组，MHD 并发ESS 患者外周血清TNF－α、IL－6 水平较高，MHD 患者并发ESS 可能与机体炎症反应有关。进一步分析发现， 外周血清TNF－α、IL－6 水平与MHD 患者血清FT3水平成负相关， 提示随着TNFα、IL－6 水平的升高，MHD 患者FT3水平下降，并发ESS 的可能性越大。 分析原因，TNF－α、IL－6 可直接作用于下丘脑－垂体， 对下丘脑－垂体与T3反馈的反应产生抑制作用，减少T3生成；另一方面，可能是TNF－α、IL－6 可以抑制DIO－1 合成，降低其活性，使得T4向T3转换受到影响，T3水平降低［16］。

综上所述，MHD 并发ESS 患者常伴随外周血炎症因子TNF－α、IL－6 水平升高，TNF－α、IL－6 可能通过直接或间接作用于下丘脑－垂体而促使MHD 患者并发ESS，参与了MHD 患者并发ESS 的过程。 但由于该研究为单中心小样本研究，存在一定局限性，且患者基础疾病较为复杂，未对其进行详细划分，可能会导致结果发生偏倚，故而还需在今后的研究中扩大样本量以行进一步的论证。