磁共振轴突定向弥散和密度成像技术评估帕金森患者小脑微结构变化

马东辉，刘存存，黄小盼，王 敏，谢 超，王 红

1新疆医科大学第二附属医院影像中心，新疆 乌鲁木齐830000；2新疆医科大学第七附属医院影像中心，新疆乌鲁木齐830000

帕金森病（PD）属于人类α-突触核病［1］，其特征是神经变性和α-突触核蛋白的广泛聚集，传统上被认为是一种“经典”的基底节疾病，因为黑质致密部的多巴胺能细胞最明显的病理表现部位［2］。而近期研究提示小脑也存在PD样病理改变［3-4］，在小脑深核和邻近白质束有中到重度的聚集病理［5］，小叶的受累较轻。

弥散磁共振成像在微米尺度上探测组织结构的独特能力已被证明在临床诊断和研究的许多领域都是有用的。在临床研究中，扩散张量成像（DTI）长期以来一直是一种重要的工具，在广泛的神经和心理疾病中产生了许多见解［6］。之前有学者应用DTI 技术测量PD患者齿状核的相关参数，结果发现PD组病灶侧小脑齿状核FA值减低、ADC值升高［7］，因此证明PD患者齿状核产生了一定的改变。然而，解释DTI参数估计，例如反映神经元密度、纤维定向分散、轴突直径和髓鞘形成程度的FA是困难的［8］。因FA变化是非特异性的，故使用此参数来推断病理变化是有限的。现代扫描仪具有比常规DTI方案更强的弥散加权的数据采集（b值达2000～3000 s/mm2），目前在临床环境中是可行的。近年来，以临床上可行的数据获取为明确目标的生物物理模型显著增加［9］，轴突定向弥散和密度成像（NODDI）［10］就是此类生物物理模型之一，是目前比较流行的模型。NODDI技术被提出用来克服DTI参数非特异性变化的限制［11］，该技术能够提供特异性更强的指标来反应神经元树突与轴突的变化，在国外已被广泛应用于中枢神经系统疾病的研究［8］，但目前并无针对帕金森小脑具体微结构变化的研究。本研究运用NODDI技术来量化分析PD患者齿状核微结构的变化来研究NODDI对PD患者的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年12月～2020年6月经我院确诊为PD、且行NODDI检查的35例患者为PD组，同时选择健康者20例为对照组。纳入标准：符合《帕金森治疗指南（2018年版）》［12］诊断标准；经常规扫描未发现脑水肿、血肿、梗塞灶等异常者。排除标准：MRI检查禁忌者；合并有其他颅内疾病者。PD组男性21例，女性14例，年龄67.79±10.00 岁；对照组男性12 例，女性8 例，年龄65.52±11.87岁。本研究受试者均在评估之前签署知情同意书，且通过伦理委员会审查批准。

1.2 检查方法

所有MR图像都是在3.0 T系统上获得的。自旋回波平面成像扩散加权方案由2 个b 值（1000 s/mm2和2000 s/mm2）沿前后相位编码方向的32个均匀分布方向组成。序列参数如下：重复时间3000 ms，回波时间90 ms，矩阵128×128，视野200 mm×231 mm×119 mm，层厚2.43 mm，间隔5 mm，总扫描时间8.96 min，扫描后自动生产校成序列。将切片定位以覆盖整个小脑齿状核核和白质区域，在全部3个正交视图（轴向、矢状和冠状）中目视检查所有数据集。没有数据集有严重的伪影。

1.3 数据处理

将扫描的原始图像传入后处理工作台，将弥散峰度成像序列的图像通过Spin及dcm2nigui软件进行分离、格式转换，接下来，使用NODDI Matlab R2013a执行图像分析得到细胞内体积分数（VIC）图、取向弥散指数（ODI）图和各向同性隔室体积分数（VISO）图。

1.4 感兴趣区（ROI）的分析

ROI的选取由2名神经放射科医师共同测量，他们对受试者的病情状况不了解。在双侧齿状核、双侧小脑半球白质显示最清晰、最大部分层面取大小一致、双侧对称的圆形ROI，避免伪影干扰测量值，同侧齿状核取3个ROI计算平均值为该侧测量值，小脑白质同层面ROI测量3次取平均值为该侧测量值。

1.5 统计学分析

采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。计量资料中，符合正态性分布的用均数±标准差描述；组间比较时，对满足正态性、方差齐的资料行两独立样本t检验，对不满足方差齐的则行矫正t检验或非参数检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。计数资料以率表示。用接受者操作特征（ROC）曲线评估诊断价值，曲线下面积越接近1.0，检测方法真实性越高；等于0.5时，真实性最低，无应用价值。

2 结果

2.1 PD组与健康对照组各参数之间比较

PD组小脑齿状核双侧VIC值、ODI值、小脑白质双侧VIC值与对照组相比显示减小（P＜0.05，表1），小脑白质双侧ODI值与对照组相比显示增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 NODDI参数齿状核VIC及ODI对PD患者的诊断价值比较

ROC曲线分析显示，齿状核左、右侧VIC诊断PD患者的AUC为0.743、0.767，齿状核左、右侧ODI诊断PD患者的AUC为0.891、0.694（图1、表2）。

2.3 后处理图像

双齿状核、白质感兴趣区（图2A～C）、双侧齿状核、白质Vic图（图2D）、双侧齿状核、白质ODI图（图2E）、双侧齿状核、白质Viso图（图2F）。

3 讨论

人们对能够更准确地描述人脑中潜在的生物微结构的新型多间隔扩散成像模型的兴趣与日俱增［13］。NODDI是一种通过模拟脑组织的3个分区来探测轴突(即轴突和树突)的微观结构的扩散磁共振成像技术，产生了3个指标来量化细胞外液的体积分数（VISO），以及描述在细胞外液的影响被去除后的ODI和VIC［14］。

NODDI可以用来了解PD中发生的特异性神经变性，具有良好的前途。在应该增加细胞外液的神经退行性变的情况下，VISO预计会增加［15］。白质中ODI的增加对应于轴突分散程度的增加，这可能表明白质束中的轴突组织紊乱，而灰质中ODI的减少可能表明树突变薄。同样地，VIC在灰质中较低，在白质中较高，并能检测到神经突起密度的变化。这种细胞内组织分裂成轴突的分散和密度是NODDI所独有的。

既往有研究运用DTI观察PD患者小脑白质破坏情况［16］；也有研究使用与任务相关的功能磁共振成像发现PD患者的小脑活动或连接异常［17］。本研究显示，双侧小脑齿状核、白质VIC及ODI均有统计学意义（P＜0.05），PD组双侧小脑齿状核、白质VIC与对照组相比均较减低，表明轴突变薄和神经变性。PD组白质ODI值增加，可能与小脑白质束中的轴突组织紊乱、变性和分散，增加了组织结构的复杂性有关。本研究结果与既往研究结果相一致，都证实PD 患者小脑的结构发生了变化。神经元的丢失及组织结构的破坏会促使胶质的增生造成纤维束结构发生紊乱及水分子扩散倾向于各向异性［18］，因此FA值会有所降低，而ODI的减少被认为反映了树突长度和棘突数量的减少。取向离散度是决定FA值的最重要因素，轴突密度起着不可忽视的作用，反映神经元密度、纤维定向分散、轴突直径和髓鞘形成程度，进一步提示轴突密度可能是比FA更敏感的病理标志，并可能在FA之前突出脱髓鞘的早期迹象。尽管PD 患者表现出DTI 参数（FA 和MD）异常，但与用NODDI参数识别出的更广泛的异常相比，缺陷更多地受到限制。因此，与高阶NODDI参数相比，DTI似乎提供的灵敏度较低［19］。NODDI通过模拟脑组织的三个分区来探测小脑的微结构变化，扩展了传统的DTI措施。此外，NODDI可以表征齿状核和白质中树突和轴突的微观结构［20］，因此，提供了有关病理变化的信息，这些变化比常规齿状核测量所提供的更为具体。因此，使用这些高阶扩散模型进行准确的组织估计可以检测到齿状核中神经元丢失之前的神经突结构变化。ROC曲线分析显示，双侧齿状核VIC值、左侧齿状核ODI值的AUC曲线下面积分别为0.743，0.767，0.891，均大于0.7且小于0.9，提示对PD具有一定的诊断准确性（P＜0.05），且可以得出诊断价值大小：齿左ODI＞齿右VIC＞齿左VIC。对于检测PD中的齿状核异常，NODDI似乎比DTI参数更敏感。ROC曲线分析的结果进一步证明了这一点，该结果表明ODI及VIC使诊断的预测准确性最大化。

表1 PD 患者与对照组小脑齿状核及白质扩散参数的比较Tab.1 Comparison of cerebellar dentate nucleus and white matter diffusion parameters between patients with PD and control group(Mean±SD)

图1 PD患者双侧齿状核的VIC、ODI的ROC曲线图Fig.1 ROC curves of VIC and ODI of bilateral dentate nucleus in patients with PD.

表2 齿状核诊断PD的ROC诊断Tab.2 Diagnosis of dentate nucleus ROC diagnosis of PD

图2 男，57岁，PD患者，左上肢不自主抖动2年余Fig.2 A 57-year-old male PD patient,The left upper limb has been shaking involuntarily for more than 2 years.

很可能小脑在PD中起的作用，包括病理和代偿作用［21］。然而，目前的结果是非常有限的；需进行进一步的研究来澄清小脑具体所发生的病理改变。本研究存在一些不足之处。首先，选取的样本量数量有限，使用NODDI建立转基因变性的证据需要大规模的多中心研究。第二，本研究没有评估PD的临床亚型和非运动症状。此外，PD患者可能同时存在另一种神经退行性病变，如阿尔茨海默病。这些发现可能导致PD的临床异质性。因此，未来的MRI研究应该评估PD的临床亚型和非运动症状，并将结果与其他生物标志物的结果结合起来。第三，有必要对人类PD患者进行尸检，以了解NODDI参数与病理数据之间的关系。

综上，NODDI可以比传统的DTI更敏感地检测PD患者的小脑微观结构变化。异常可能反映路易相关的病理，这是PD的一个标志，如果有敏感的检测方法，可以作为早期诊断和客观评估其后续进展的生物标志物。