肾移植术后激素撤除方案的临床研究

叶慰乾 杨宏伟

【摘要】 目的：探討肾移植术后激素撤除方案的安全性和有效性。方法：回顾性分析2016年1月-2019年1月在本院因尿毒症行同种异体肾移植术的110例患者的临床资料，将采用激素撤除方案的32例患者设为激素撤除组，采用常规免疫抑制方案的78例患者设为对照组。比较两组患者术后移植肾功能、血脂、不良反应发生情况、患者存活率和移植肾存活率。结果：末次随访时，激素撤除组蛋白尿发生率高于对照组（P<0.05），而两组血肌酐、血尿素氮水平和急性排斥反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。激素撤除组术后12、24个月的总胆固醇均低于对照组（P<0.05）。对照组术后感染和新发高血压发生率均高于激素撤除组（P<0.05），两组患者存活率和移植肾存活率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：肾移植术后患者采用激素撤除方案安全有效，可明显改善术后感染、新发高血压等不良反应，降低患者的总胆固醇水平，从而降低心血管疾病的发生风险。

【关键词】 肾移植 免疫抑制方案 激素撤除

Clinical Study on Steroid Withdrawal Regimen after Renal Transplantation/YE Weiqian， YANG Hongwei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 0-045

[Abstract] Objective： To investigate the safety and efficacy of steroid withdrawal regimen after renal transplantation. Method： A total of 110 patients who underwent renal allograft transplantation due to uremia in our hospital from January 2016 to January 2019 were retrospectively reviewed. 32 patients with steroid withdrawal regimen were set as steroid withdrawal group and 78 patients with conventional immunosuppression regimen were set as control group. Postoperative renal transplantation function， lipid profile， occurrence of postoperative adverse effects， patient survival rate and renal transplantation survival rate of the two groups were compared. Result： The incidence of proteinuria in steroid withdrawal group was significantly higher than that in the control group at the last follow-up （P<0.05）， there were no significant differences in serum creatinine， blood urea nitrogen and the incidence of acute rejection between the two groups （P>0.05）. The total cholesterol in the steroid withdrawal group at 12 and 24 months after operation were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidences of postoperative infection and new onset hypertension in the control group were significantly higher than those in the steroid withdrawal group （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in patient survival rate and renal transplantation survival rate （P>0.05）. Conclusion： Steroid withdrawal regimen is safe and effective in patients after renal transplantation. It can significantly improve the adverse reactions such as postoperative infection and new hypertension， reduce the level of total cholesterol， and reduce the risk of cardiovascular disease.

[Key words] Renal transplantation Immunosuppression regimen Steroid withdrawal regimen

First-author’s address： Postgraduate Training Base of General Hospital of Northern Theater Command of Jinzhou Medical University， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.010

糖皮质激素由于其优良的免疫抑制和抗炎作用常被用于器官移植术后免疫抑制的诱导和维持治疗，已成为三联或者四联免疫抑制方案中的重要组成部分[1]。但长期应用糖皮质激素存在相应的不良反应，如移植后新发糖尿病、高脂血症、心血管发病率和术后感染率增加等[2-3]。近年来，国内的肝移植领域已有多个移植中心开始使用早期激素撤离或者无激素的免疫抑制方案[4-5]，而国内肾移植领域关于激素撤除方案的研究报道较少，为此，本研究旨在评价肾移植术后激素撤除方案的安全性和有效性，为指导个体化用药提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月-2019年1月在本院因尿毒症行同种异体肾移植术的患者110例进行回顾性分析。纳入标准：（1）年龄>18岁且≤65岁，性别不限;（2）初次肾移植;（3）术后采用他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）为基础的免疫抑制方案;（4）术后3个月以上，移植肾功能正常并稳定，血肌酐值处于正常范围;（5）均为公民逝世后器官捐献（donation after citizen’s death，DCD）供肾肾移植患者。排除标准：中途失联或未至随访终点的患者。其中男84例，女26例，患者接受移植时的年龄18～67岁，平均47.3岁。由于部分患者在生理或心理上不能耐受长期口服糖皮质激素所引起的不良反应，均在术后3个月内撤除了糖皮质激素。根据患者术后免疫抑制方案是否使用糖皮质激素分为激素撤除组（32例）和对照组（78例）。本研究经北部战区总医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患者均在术前2 h内及术后第4天采用巴利昔单抗（生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号：S20171040，规格：20 mg）40 mg诱导免疫治疗，术前0.5 h及术中开放血流时给予甲泼尼龙（生产厂家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，注册证号：HJ20170197，规格：40 mg）500 mg，术后连续3 d甲泼尼龙500 mg冲击治疗。两组均采用他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（MMF）为基础的方案，他克莫司胶囊（生产厂家Astellas Pharma Co.Ltd.，批准文号：国药准字J20150101，规格：0.5 mg）起始剂量0.1 mg/（kg·d），术后1个月血药谷浓度维持在8～15 ng/mL，术后1～3个月维持在6～10 ng/mL，术后3～12个月维持在4～10 ng/mL，术后1年后维持在4～8 ng/mL。麦考酚钠肠溶片（生产厂家：Novartis Pharma GmbH，注册证号：国药准字J20200010，规格：180 mg）起始剂量为1 g，2次/d，于移植术前12 h或移植术后24 h内开始口服，维持期根据临床表现调整剂量。对照组给予甲泼尼龙片（生产厂家：Pfizer Italia s.r.l，注册证号：H20150245，规格：4 mg）起始剂量为8～16 mg/d，术后30 d逐渐减为4～12 mg/d，半年后维持剂量为4～8 mg/d。激素撤除组甲泼尼龙片起始剂量为8～16 mg/d，术后30 d逐渐减为4～8 mg/d，維持1～3个月后完全撤除激素。随访方法：术后3个月内，1次/周;术后3～12个月，1次/月;术后12个月后，每1～2个月1次。所有患者均随访截至2019年8月，无失访者。终点事件为移植肾失功或患者。随访时间3～42个月，平均随访21.6个月。

1.3 观察指标 记录入组患者的一般情况、既往史及个人史，如年龄、性别、身高、体重、有无糖尿病、心血管疾病史等，计算体重指数（BMI）。比较两组末次随访时移植肾功能，包括血肌酐、血尿素氮水平及蛋白尿和急性排斥反应发生率。比较两组术后3、6、12、24个月总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）]。比较两组相关并发症发生情况，包括感染、精神障碍、新发高血压、切口延迟愈合以及恶性肿瘤。统计并比较术后两组患者存活率和移植肾存活率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;采用Kaplan-Meier法绘制两组的肾移植患者和移植肾的生存曲线，组间比较采用log-rank检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组的年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、TC、TG、热缺血时间、冷缺血时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组末次随访时血肌酐、血尿素氮水平及蛋白尿和急性排斥反应发生情况比较 末次随访时，激素撤除组的蛋白尿发生率明显高于对照组（P<0.05），而两组血肌酐、血尿素氮水平及急性排斥反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组术后不同时间点血脂水平比较 术后3、6个月，两组TC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术后12、24个月激素撤除组TC水平均低于对照组（P<0.05）。两组术后3、6、12、24个月TG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 两组术后相关并发症发生情况比较 两组均未发生恶性肿瘤，两组精神障碍、新发糖尿病及切口延迟愈合发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;激素撤除组感染和新发高血压发生率均低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 两组术后患者及移植物存活率比较 采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验对两组进行生存分析，两组患者存活率分别为93.8%、92.3%，移植肾存活率分别为90.6%、89.7%。两组患者存活率与移植肾存活率比较，差异均无统计学意义（字2=0.153、0.063，P=0.696、0.802），见图1、2。

3 讨论

糖皮质激素作为器官移植中最常用的免疫抑制剂之一，用于肾移植领域已有60余年的历史，在器官移植的免疫抑制方案中占据着重要地位[6]。但长期服用激素可以导致许多不良反应，如糖尿病、高血压、高脂血症、感染以及儿童发育迟缓等[7]。随着新型免疫抑制剂和免疫诱导药物在临床上的应用，有效降低了肾移植术后排斥反应的发生，也增加了激素撤除的可能性。目前通常根据肾移植术后激素撤除的时间将激素撤除方案分为早期激素撤除方案（术后3个月内）、中期激素撤除方案（术后3～12个月内）和晚期激素撤除方案（术后1年以后），KDIGO组织建议对于低免疫风险且接受免疫抑制诱导治疗的肾移植受者在术后1周内即可停用糖皮质激素药物[8]。本研究中32例激素撤除组患者均在3个月内停用激素。

肾移植术后早期使用激素的主要目的是为了防止急性排斥反应的发生，术后停用激素是否会导致急性排斥反应的发生并进一步影响移植肾功能成为移植领域极为关注的问题。一项前瞻性研究表明，在患者完成激素撤除后，急性排斥反应的总发生率为16.7%，并不高于长期维持激素的肾移植患者[9]。Delucchi等[10]针对96名儿童进行了一项为期5年的前瞻性研究，结果表明，早期停用激素不会增加急性排斥反应和影响移植肾功能的风险，同时还能改善儿童的生长发育。周结学等[11]研究提示，激素撤除组的急性排斥反应发生率与对照组相似，但激素撤除组的术后尿蛋白水平高于对照组。本研究中，末次随访时激素撤除组和对照组的急性排斥反应发生率分别为12.5%和15.4%，差异无统计学意义（P>0.05），且两组血肌酐水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。另外，本研究中激素撤除组末次随访时蛋白尿发生率明显高于对照组，这可能与本研究中激素撤除组的患者中近一半原发病为慢性肾小球肾炎有关，激素撤除可能会导致这部分患者的原发性肾炎复发。本研究结果证实，激素撤除方案并不影响患者的急性排斥反应发生率和移植肾功能，但从安全性考虑，应尽量选择原发病为非免疫性肾病的患者采用激素撤除方案，如多囊肾、糖尿病肾病、高血压肾病等。

有数据显示，肾移植术后血脂异常的发生率高达80%[12]。而糖皮质激素具有升高血糖、促进糖代谢转向脂肪代谢，诱导胰岛素抵抗的作用，产生代谢综合征。同时，血脂代谢异常又是冠状动脉性心脏病、脑卒中的重要致病因素，有研究报道，肾移植术后患者因冠心病死亡人数占肾移植患者死亡总人数的41%[13]。Miguel等[14]的一项回顾性队列研究表明，在肾移植术后随访第1、10和12年，激素撤除组的患者总胆固醇和甘油三酯的水平显著降低。刘龙山等[15]研究提示，与撤除激素前相比，完全撤除激素后患者的空腹血糖水平和甘油三酯水平明显降低，且都降至正常水平。本研究术后3、6、12、24个月，两组的甘油三酯水平比较虽然差异均无统计学意义（P>0.05），但是激素撤除组的甘油三酯水平具有低于对照组的趋势，这可能与随访时间较短有关。在术后12、24个月，激素撤除组TC水平均明显低于对照组（P<0.05），这可能与对照组长期口服激素的积累效应有关。但总体来看，本研究中激素撤除方案对血脂的改善并没有西方国家报道的那么明显，或许与国内的饮食习惯有关，西方国家多以肉食等动物蛋白类食物为主，而国内多以谷物为主，肉少粮多，辅以蔬菜，且肾移植术后患者更加注重饮食的搭配。这些可能是导致这一差异的原因之一。

德国的一项多中心随机对照试验表明，在免疫风险低的患者中使用激素撤除方案能有效改善患者的血压、血脂，提高儿童肾移植患者的生长速度，降低移植后代谢综合征和感染的发生率[16]。一项包含4 481名肾移植患者的研究表明，激素撤除组中20.6%的患者高脂血症、新发糖尿病和新发高血压病的发生率降低[17]。刘岩峰等[18]进行的一项关于13名原发病为多囊肾患者的前瞻性研究表明，术前有糖尿病或血糖升高者，术后空腹血糖可控制在正常水平，与撤出激素前相比，激素撤除后空腹血糖明显降低。本研究中激素撤除组和对照组在新发糖尿病方面差异无统计学意义（P>0.05），这可能与他克莫司本身的胰岛细胞毒性有关，致使胰岛素的合成和分泌减少，引起继发性糖尿病，导致他克莫司的致糖尿病作用超过了激素撤除的保护作用。本研究中激素撤除组的感染和新發高血压发生率显著低于对照组（P<0.05），在精神障碍、恶性肿瘤、新发糖尿病和切口延迟愈合等方面差异无统计学意义（P>0.05），考虑为样本量较小，随访时间较短，未能获取到有意义的临床数据，日后将继续增加样本量和随访时间来做进一步研究。

关于激素撤除免疫抑制方案对肾移植患者及移植肾存活率的影响，目前国内外尚存在争议。Haller等[19]一项Meta分析表明，尽管激素撤除方案可以增加患者术后急性排斥反应的发生率，但并不会影响患者和移植肾的存活率。近年来，国外越来越多的临床试验得出一致结论，与维持激素治疗的患者相比，即使在移植后数天内撤除激素，激素撤除组的患者存活率和移植物存活率亦没有明显差异[20]。Tan等[21]进行了一项接受阿仑单抗和他克莫司单药治疗的200例活体肾移植的临床试验，结果显示3年患者存活率和移植肾存活率分别为93.3%和86.3%，与激素维持组之间的差异无统计学意义。本研究激素撤除组和对照组的2年患者存活率分别为93.8%和92.3%，2年移植肾存活率分别为90.6%和89.7%，两组间差异均无统计学意义，与既往研究结果相似。而这一结果也从侧面说明巴利昔单抗的诱导治疗以及他克莫司和吗替麦考酚酯的联合使用可能促进了糖皮质激素的安全撤除。不过由于移植肾失功是一个慢性发展的过程，因此尚需要更长时间的随访来进一步明确两组患者的移植肾存活率差异。

综上所述，肾移植术后患者采用激素撤除方案安全有效，并不会增加急性排斥反应的发生率，亦不会降低患者和移植肾的存活率，且激素撤除方案可明显改善术后感染、新发高血压等不良反应的发生率，降低患者的总胆固醇水平，从而降低心血管疾病的发生风险。

参考文献

[1]陈文倩，杜雯雯，王晓星，等.糖皮质激素在器官移植中的临床应用进展[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（7）：871-873.

[2] Alsheikh R，Gabardi S.Post-Renal Transplantation Outcomes in Elderly Patients Compared to Younger Patients in the Setting of Early Steroid Withdrawal[J].Progress in Transplantation，2018，28（10）：322-329.

[3] Zamora J.Very early steroid withdrawal or complete avoidance for kidney transplant recipients： a systematic review[J].Nephrology，Dialysis，Transplantation：Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association，2012，27（2）：825.

[4]陈榕，江涛，张冬华，等.原发性肝癌患者肝移植术后无激素免疫抑制方案的临床疗效[J].中华肝胆外科杂志，2017，23（9）：602-606.

[5] Coutinho A E，Chapman K E.The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids， recent developments and mechanistic insights[J].Molecular and & Cellular Endocrinology，2011，335（1）：2-13.

[6] Sarno G，Muscogiuri G，Rosa P D.New-onset diabetes after kidney transplantation： prevalence， risk factors，and management[J].Transplantation，2012，93（12）：1189-1195.

[7] Krämer B K，Klinger M，Vítko S，et al.Tacrolimus-based， steroid-free regimens in renal transplantation：3-year follow-up of the ATLAS trial[J].Transplantation，2012，94（5）：492-498.

[8]蔣婉洁，卢一平.KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治[J/OL].中华移植杂志（电子版），2010，4（2）：156-164.

[9] Oh C K，Kim S J，Kim J H，et al.Prospective controlled protocol for three months steroid withdrawal with tacrolimus， basiliximab， and mycophenolate mofetil in renal transplant recipients[J].Journal of Korean Medical Science，2012，27（4）：337-342.

[10] Delucchi A，Valenzuela M，Lillo A M，et al.Early steroid withdrawal in pediatric renal transplant： five years of follow-up[J].Pediatric Nephrology，2011，26（12）：2235-2244.

[11]周结学，刘东，吴家清，等.肾移植术后激素早期撤除患者的随访观察[J].新医学，2018，49（11）：811-815.

[12]马麟麟，石炳毅.中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）[J].器官移植，2019，10（2）：101-111.

[13]王文佳.肾移植术后血脂代谢异常的研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2012，32（1）：90-93.

[14] Miguel G M， Angel G M， Dolores B，et al.Effect of long-term steroid withdrawal in renal transplant recipients： a retrospective cohort study[J].NDT Plus，2010，3（Suppl_2）： ii32-ii36.

[15]刘龙山，刘岩峰，邓荣海，等.肾移植后稳定期受者撤除皮质激素的临床研究[J].中华器官移植杂志，2013，34（11）：643-646.

[16] Grenda R.Steroid withdrawal in renal transplantation[J].Pediatric Nephrology，2013，28（11）：2107-2112.

[17] STEINER R W.Steroid-free chronic immunosuppression in renal transplantation[J].Current Opinion in Nephrology and Hypertension，2012，21（6）：567-573.

[18]刘岩峰，刘增钦，黄珈雯，等.多囊肾肾功能衰竭患者移植术后撤除糖皮质激素的临床研究[J].临床泌尿外科杂志，2017，32（10）：786-788，796.

[19] Haller Maria C，Royuela Ana，Nagler Evi V，et al.Steroid avoidance or withdrawal for kidney transplant recipients[J].The Cochrane Database of Systematic Reviews，2016（8）：CD005632.

[20] Haller Maria C，Kammer Michael，Kainz Alexander，et al.

Steroid withdrawal after renal transplantation： a retrospective cohort study[J].BMC Medicine，2017，15（1）：8.

[21] Tan H P，Donaldson J， Bose A，et al.Two hundred living donor kidney transplantations under alemtuzumab induction and tacrolimus monotherapy： 3-year follow-up[J].American Journal of Transplantation，2009， 9（2）：355-366.

（收稿日期：2021-03-17） （本文编辑：田婧）

sdjzdx202203231645