妊娠期合并甲亢对新生儿TGF-β1、FGF-21的影响

周莉芳 邱秀芳

【摘要】 目的：探討妊娠期合并甲亢对新生儿转化生长因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）及血浆成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF-21）的影响。方法：选取2017年1月-2019年12月本院收治的63例妊娠期病情得到控制的甲亢产妇及其新生儿作为临床控制组，63例妊娠期病情未得到控制的甲亢产妇及其新生儿作为临床未控制组，另选取同期于本院分娩的63例健康产妇及其新生儿作为健康对照组。回顾性分析三组产妇及新生儿的临床资料。比较三组产妇及新生儿游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平;比较三组新生儿血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（crea，Cr）、FGF-21及TGF-β1水平;分析BUN、Cr与FGF-21、TGF-β1的相关性。结果：临床未控制组产妇分娩前FT3、FT4水平均高于临床控制组与健康对照组产妇，TSH水平低于临床控制组和健康对照组产妇（P<0.05）;临床未控制组新生儿FT3、FT4水平均高于临床控制组和健康对照组新生儿，TSH水平低于临床控制组和健康对照组新生儿（P<0.05）。临床未控制组新生儿BUN、Cr、TGF-β1、FGF-21水平均高于临床控制组和健康对照组新生儿（P<0.05）;临床未控制组新生儿TGF-β1、FGF-21与BUN、Cr均呈正相关（P<0.05）。结论：妊娠期病情未得到控制的甲亢产妇分娩的新生儿甲状腺功能与肾功能均较健康产妇分娩的新生儿低下，TGF-β1、FGF-21水平高于健康产妇分娩的新生儿，新生儿甲状腺功能及肾功能损伤和TGF-β1、FGF-21、妊娠期合并甲亢有关。为提高新生儿生命质量，及时发现新生儿早期甲状腺以及肾损害，建议同时监测FT3、FT4 、TSH、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1。

【关键词】 妊娠期 甲亢 转化生长因子β1 血浆成纤维细胞生长因子21

Influence of Hyperthyroidism during Pregnancy on Transforming Growth Factor-β1 and Plasma Fibroblast Growth Factor-21 in Neonates/ZHOU Lifang， QIU Xiufang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 0-049

[Abstract] Objective： To investigate the influence of hyperthyroidism during pregnancy on TGF-β1 and FGF-21 in the newborns. Method： A total of 63 hyperthyroidism parturient with controlled conditions during pregnancy and their newborns in our hospital from January 2017 to December 2019 were selected as the clinically controlled group. 63 hyperthyroidism parturient with uncontrolled conditions during pregnancy and their newborns were selected as the clinically uncontrolled group. Another 63 healthy parturient and their newborns who delivered in our hospital during the same period were selected as healthy control group. The clinical data of parturient and their newborns in the three groups were retrospectively analyzed. The levels of free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH） of parturient and their newborns were compared among the three groups. The levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （CREA）， FGF-21 and TGF-β1 of newborns were compared among the three groups. The correlation of BUN， Cr with FGF-21 and TGF-β1 was analyzed. Result： Before delivery， the levels of FT3 and FT4 of parturient in clinically uncontrolled group were higher than those in clinically controlled group and healthy control group， while the levels of TSH were lower than those in clinically controlled group and healthy control group （P<0.05）. The levels of FT3 and FT4 of newborns in the clinically uncontrolled group were higher than those in the clinically controlled and the healthy control group， while the levels of TSH were lower than those in the clinically controlled group and the healthy control group （P<0.05）. The levels of BUN， Cr， TGF-β1 and FGF-21 in newborns in clinically uncontrolled group were higher than those in clinically controlled group and healthy control group （P<0.05）. TGF-β1 and FGF-21 of newborns in the clinically uncontrolled group were positively correlated with BUN and Cr （P<0.05）. Conclusion： The thyroid and renal functions of the newborns in the pregnant women with uncontrolled hyperthyroidism are lower than those in the normal pregnant women. The levels of TGF-β1 and FGF-21 are higher than those in the normal pregnant women. The damage of thyroid and renal functions，and the levels of FGF-21 and TGF-β1 in the newborns is related to hyperthyroidism in his mothers.In order to improve the quality of life of newborns and find out the early thyroid and renal damage， it is suggested to monitor FT3， FT4， TSH， BUN， Cr， FGF-21 and TGF-β1 at the same time.

[Key words] Pregnancy Hyperthyroidism TGF-β1 FGF-21

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital of Xinzhou District， Wuhan 430415， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.011

甲亢是甲状腺分泌过多甲状腺激素导致机体各大系统代谢亢进的临床综合征[1]。妊娠期妇女由于体内激素水平的改变导致甲状腺功能发生变化，更容易发生甲亢。据报道，妊娠期合并甲亢发生率为0.1%～0.2%，这些合并甲亢的妊娠期产妇容易出现早产、流产及宫内生长迟缓等不良妊娠结局[2]。TGF-β1、FGF-21被报道与肾功能状况相关，其可被机体缺血、缺氧、氧化应激等病理活动所激活[3-4]。FT3、FT4、TSH是临床上诊断甲亢的指标，可反应机体甲状腺激素水平[5]。现阶段，临床尚无有关妊娠期合并甲亢对新生儿上述指标影响的报道。本研究旨在探讨妊娠期合并甲亢对新生儿甲状腺激素、肾功能、TGF-β1及FGF-21的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年12月本院收治的63例妊娠期病情得到控制的甲亢产妇及其新生儿作为临床控制组，63例妊娠期病情未得到控制的甲亢产妇及其新生儿作为临床未控制组，另选取同期于本院分娩的63例健康产妇及其新生儿作为健康对照组。回顾性分析三组产妇及新生儿的临床资料。纳入标准：（1）妊娠期合并甲亢患者诊断符合《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中妊娠期间合并甲亢的诊断标准[6];（2）临床未控制组由于孕妇甲亢病情严重、自行改变用药方案或自行停止用药造成病情未得到控制;（3）妊娠前未合并甲状腺疾病;（4）妊娠前未合并可能引起甲状腺功能变化的疾病;（5）初次单胎妊娠;（6）妊娠结局为活胎;（7）临床资料完整。排除标准：（1）产妇患有其他严重疾病者;（2）分娩后1周内死亡者;（3）有甲状腺疾病个人史、家族史;（4）可触及或可见甲状腺肿;（5）妊娠剧吐;（6）新生儿患有严重先天性代谢性疾病者;（7）产妇存在肾脏相关器质性病变。本研究所纳入的研究对象及家属均清楚研究的目的及内容，并签署知情同意书，且研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 于分娩前1 d采集三组产妇清晨空腹静脉血10 mL用于检测TSH、FT3、FT4;新生儿出生48 h后，采集三组新生儿空腹静脉血3 mL，用于检测TSH、FT3、FT4、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1;静脉血采集后分离血清，于-80 ℃冰箱保存备用。TSH、FT3、FT4检测：采用全自动电化学发光免疫分析仪（仪器购于罗氏诊断产品有限公司，仪器型号：Cobas6000-e601）进行检测，FT3、FT4试剂盒购于Coulter公司;TSH试剂盒购于上海基免实业有限公司，严格按照说明书进行操作。BUN、Cr检测：取上清液，使用7600型全自动生化分析仪（仪器购于日本日立公司）进行检测，BUN及Cr检测试剂盒均购于南京碧云天生物检测公司。

FGF-21、TGF-β1检测：采用酶联免疫吸附法检测（仪器购于北京中西远大科技有限公司，型号：TCX1-FMQ9013C型），FGF-21试剂盒购于上海康朗生物科技有限公司，TGF-β1试剂盒购于北京福瑞润泽生物公司严格按照说明书进行操作。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;采用Pearson相关分析方法分析BUN、Cr与FGF-21、TGF-β1的相关性。以P<;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组产妇及新生儿一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 三组产妇分娩前甲状腺激素水平比较 临床未控制组产妇分娩前FT3、FT4水平均高于临床控制组与健康对照组产妇，TSH水平低于临床控制组和健康对照组产妇，差异均有统计学意义（P<0.05）;临床控制组与健康对照组产妇分娩前各项甲状腺激素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 三组新生儿甲状腺激素水平比较 临床未控制组新生儿FT3、FT4水平均高于临床控制组和健康对照组新生儿，TSH水平低于临床控制组和健康对照组新生儿，差异均有统计学意义（P<0.05）;临床控制组与健康对照组新生儿各项甲状腺激素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 三组新生儿肾功能比较 临床未控制组新生儿BUN、Cr水平均高于临床控制组和健康对照组新生儿，差异均有统计学意义（P<0.05）;临床控制组与健康对照组新生儿肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 三组新生儿TGF-β1、FGF-21比较 临床未控制组新生儿TGF-β1、FGF-21水平均高于临床控制组和健康对照组新生儿，差异均有统计学意义（P<0.05）;临床控制组与健康对照组新生儿TGF-β1、FGF-21比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6 临床未控制组新生儿TGF-β1、FGF-21表达与BUN及Cr相关性分析 Pearson相关分析结果显示：TGF-β1、FGF-21与BUN、Cr呈正相关（P<0.05），见表6。

3 讨论

因受胎盘激素的影响，妊娠期甲状腺功能异常活跃，怀孕后女性的甲状腺较孕前至少增大30%[7]。增大的甲状腺分泌更多的甲状腺激素，进一步导致机体神经和肌肉的过度亢奋，消耗机体过多的能量，严重可危及心脏[8]。大部分患者在妊娠期经过合理治疗后病情得到可得到有效控制，基本不会影响妊娠结局。但是，若患者未接受科学治疗，或病情严重用药不理想的患者，孕早期极有可能出现治疗性人工流产、自然流产;如发展到孕中、晚期，常合并高血压、心衰等其他危及妊娠结局的并发症[9]。因此，早期诊断及早期治疗对妊娠期合并甲亢的患者至關重要。

季春燕等[10]研究发现，采用丙硫氧嘧啶治疗妊娠期合并甲亢患者后，患者的甲状腺功能和不良妊娠结局均得到改善。本研究结果显示，病情未得到控制的妊娠期合并甲亢产妇及其新生儿FT3、FT4 明显高于健康对照组产妇及其新生儿，TSH明显低于健康对照组产妇及其新生儿;而病情得到控制的妊娠期合并甲亢产妇及其新生儿的FT3、FT4 、TSH表达水平与健康对照组之间无统计学差异。说明通过合理治疗，妊娠期合并甲亢产妇及其新生儿的甲状腺激素水平能够恢复到正常范围内，这与上述研究结果保持一致，再次体现了早期诊疗的重要性。

BUN及Cr是反应机体早期肾功能损伤的诊疗指标[11]，本研究结果发现临床未控制组新生儿BUN、Cr水平明显高于临床控制组和健康对照组，说明妊娠合并甲亢继续发展，将会对新生儿的肾功能有一定损伤。TGF-β1是诱导肾损伤进行性发展成肾衰的关键介质[12]。TGF-β1通过调节炎症因子促进细胞外基质的合成和沉积，其过度表达进一步引起肾小球硬化，肾间质纤维化[13]。而肾间质纤维化是肾脏疾病发展成终末期肾衰竭的关键环节[14]。王宏等[15]为了探讨母鼠妊娠期甲亢与子鼠肾间质纤维化的关系，将54只大鼠隨机分成3组，每组18只，制作不同甲亢病情程度的甲亢模型，结果发现，重度甲亢仔鼠组FT3、FT4均高于正常对照组和轻度甲亢仔鼠组，重度甲亢仔鼠组TSH低于正常对照组和轻度甲亢仔鼠组，轻度甲亢仔鼠组和重度甲亢仔鼠组肾小管间质细胞中TGF-β1高于正常对照组;这表明母鼠妊娠期间患有甲状腺功能亢进症，会造成子代甲状腺功能亢进，这与本研究结果相符合，说明病情未得到控制的孕产妇子代甲状腺已经受到母体异常甲状腺功能的干扰，这与上述研究结果相符。究其原因，随着胎儿不断发育，子代甲状腺逐渐发育，分泌少量甲状腺激素;且妊娠期间，母体甲状腺激素也可通过胎盘进入胎儿体内，从而对子代甲状腺发育造成影响;王宏等[15]研究还认为鼠甲亢可引起仔鼠肾间质纤维化，且与甲亢严重程度存在一定相关性，TGF-β1参与了子代肾间质纤维化的过程。本研究结果发现，临床未控制组新生儿TGF-β1水平明显高于临床控制组和健康对照组，表明TGF-β1在妊娠合并甲亢患者新生儿体内高于健康产妇新生儿，值得临床进一步关注TGF-β1的变化。

FGF-21是FGF家族的新成员，在机体内发挥着抗炎、降血脂以及降糖作用。现有研究表明FGF-21不仅是肝脏、胰岛和脂肪组织的代谢调控因子，也被认为是肾功能衰退的预测因子[16-17]。相关分析进一步显示，BUN及Cr与FGF-21及TGF-β1呈正相关趋势，提示可以利用外周血FGF-21水平及TGF-β1的变化来反映肾功能情况。孙成芝等[18]研究认为甲亢患者存在过氧化应激状态，会对肝功能造成损害，检测TGF-β1水平也能评估其肝功能状态。本研究仅评估了妊娠合并甲亢患者对新生儿肾功能的影响，其对肝功能的影响有待进一步研究。

综上所述，妊娠期合并甲亢病情未得到控制的妇女，其分娩的新生儿甲状腺、肾功能较正常孕妇分娩的新生儿低下，TGF-β1、FGF-21水平高于正常孕妇分娩的新生儿，新生儿甲状腺功能及肾功能损伤和TGF-β1、FGF-21的水平与妊娠期合并甲亢有关。为提高新生儿生命质量，及时发现新生儿早期甲状腺以及肾损害，建议同时监测FT3、FT4 、TSH、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1。

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（收稿日期：2021-09-28） （本文编辑：田婧）

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