IL-37在类风湿关节炎中的作用研究进展

颜秋婵 窦玉龙 劳仁浦 朱贤 邓龙成 官杰

【摘要】 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。确切发病机制不明，基本病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。在RA发生发展过程中，细胞因子起到了重要作用。近年来针对细胞因子参与自身免疫病的研究发现，作为白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）家族的新成员，IL-37可通过胞内和胞外两种途径发挥免疫抑制效应从而发挥其抗炎作用。且研究表明，IL-37在健康人群体内的表达水平极低，在RA患者体内则过表达。本研究就IL-37的结构、功能、抗炎机制及其在RA中的作用机制进行综述，为IL-37及RA的后续研究提供思路与参考。

【关键词】 白细胞介素-37 类风湿关节炎 白细胞介素

Advances in the Role of IL-37 in Rheumatoid Arthritis/YAN Qiuchan， DOU Yulong， LAO Renpu， ZHU Xian， DENG Longcheng， GUAN Jie. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： -184

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， systemic autoimmune disease with erosive， symmetrical polyarthritis as the main clinical manifestation. The exact pathogenesis is unknown， the basic pathological changes are chronic inflammation of synovium and formation of pannus， and the articular cartilage and bone destruction， eventually leading to joint deformity and loss of function. During the course of RA， cytokines play an important role. Recent studies on cytokine involvement in autoimmune diseases have found that， as a new members of interleukin-1 （IL-1） family， IL-37 can exert its anti-inflammatory effect by both intracellular and extracellular pathways. And studies show， IL-37 expression levels in healthy people are extremely low， overexpression in RA patients. This study review the structure， function， anti-inflammatory mechanism and action mechanism of IL-37 in RA， so as to provide ideas and references for the follow-up research of IL-37 and RA.

[Key words] Interleukin-37 Rheumatoid arthritis Interleukin

First-author’s address： Qiqihar Medical University， Qiqihar 161006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.043

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多关节受累为主要表现的自身免疫性疾病。其主要病理特点是滑膜细胞增生，衬里层增厚，多种炎症细胞浸润，血管翳形成，以及软骨和骨组织的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。而且，Aletaha等[1]研究发现全世界RA发病率约为每1 000名成人中5例患病，且该疾病对女性的影响为男性的2～3倍。近年来IL-37在RA中的致病机制日益受到人们的关注，基于此，本研究针对IL-37的结构、功能、抗炎机制以及与RA的关系进行综述，以期为对RA的治疗和IL-37研究提供思路。

1 IL-37的结构与功能

1.1 IL-37的结构 IL-37因具有β-三叶草结构，被归为IL-1家族的成员[2]。Kumar等[3]于2000年利用计算机序列分析发现，2001年被证实为IL-1家族的第7个细胞因子，遂命名为IL-1F7，2010年被Nold等[2]又更名为白细胞介素-37（interleukin-37，IL-37）。位于人2号染色体长臂上的IL-1家族基因簇，长度为3.617 kb[4]。IL-37有IL-37a-IL-37e五个剪切异构体，目前研究最多的是IL-37b[5]。编码IL-37的基因含有6段不同的外显子，外显子4～6共同编码12条β-折叠结构的肽链，形成β-三叶草结构[6]。外显子4编码其中3条β-折叠链[7]，IL-37a、IL-37d与IL-37b相似，它们的编码区都包含外显子4，可以编码β-三叶草结构，又因为此结构是IL-1家族细胞因子的特征性结构，所以推测IL-37a、IL-37d和IL-37b具有生物学功能。而IL-37c和IL-37e缺乏外显子4，不能编码β-三叶草结构，所以推测它们没有生物学功能。

1.2 IL-37的分布 IL-37在正常组织中广泛表达，其主要来源是上皮组织，如皮肤和消化道，免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等也能表达IL-37[8]。此外，还能够在肿瘤组织中表达，如乳腺癌、肺癌、结肠癌等组织。IL-37a是大脑中唯一表达的亚型，IL-37b是肾脏中唯一存在的亚型，IL-37c是心脏特异性亚型，IL-37d和IL-37e仅在骨髓和睾丸中表达[9]。

1.3 IL-37的功能 IL-37作用广泛，在多种疾病中发挥作用。MENG等[10]研究发现，慢性活动性乙型肝炎（chronic active hepatitis B，CAHB）患者血清IL-37水平显著高于健康参与者。CAHB患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中IL-37mRNA水平、IL-37蛋白水平也明升高，提示IL-37可能在CAHB的发病机制中起着重要作用。Abulkhir等[11]报道，IL-37在子宫颈癌、肾细胞癌中通过抑制促炎细胞因子即癌细胞中的生长因子产生而发挥抗癌作用。Conti等[12]发现，IL-37可能在肠炎发生发展过程发挥重要作用，通过抑制细胞因子、趋化因子介导的炎症，而抑制炎症反应。Lin等[13]研究发现严重血友病患者血浆IL-1b和IL-37水平明显高于健康人，且发现由反复出血引起的嗜酸性关节病（haemophilic arthropathy，HA）中度至重度患者血浆IL-1b和IL-37水平明显低于无或轻度HA患者，故可通过血浆IL-1b和IL-37水平跟踪严重血友病患者（HA）的进展，为血友病的诊断与治疗提供可能依据。

2 IL-37的抗炎机制

2.1 IL-37细胞内抗炎机制 Grimsby等[14]在一项蛋白组学研究中寻找能与SMAD家族成员3（mother against decapentaplegic homolog 3，Smad3）相互作用的蛋白质，发现IL-37b能够与Smad3相互作用。Smad3为TGF-β受体下游的激酶，与TGF-β的免疫抑制和抗炎特性有关[15]。Nold等[2]用标签蛋白FLAG标记IL-37b并转染人A549细胞，通过免疫荧光观察到IL-37b与磷酸化的Smad3共定位在核周和胞浆区。又通过抗FLAG免疫沉淀证实IL-37b与Smad3形成复合物。在转染人IL-37b的小鼠巨噬细胞RAW系中，在使用特定的抑制剂SIS3阻断Smad3后，用LPS刺激，发现其对IL-6和IL-1α的抑制效应被阻断。此外，ZHAO等[16]研究发现，IL-37d可通过与Smad3相互作用抑制促炎细胞因子的产生，促进其核易位，参与基因表达的调控。综上所述，IL-37可以进入细胞核与磷酸化的Smad3结合，而Smad3又可与TGF-β结合，迁移到细胞核内，影响基因转录，进而通过TGF-β来发挥疫抑制和抗炎作用。

2.2 IL-37细胞外抗炎机制 有研究表明，在细胞外IL-37可以与白细胞介素18-受体α链抗体（interleukin-18 receptor alpha，IL-18Rα）结合[17]。Li等[18]研究发现，用IL-37预处理野生型小鼠的骨髓来源树突状细胞（marrow-derived dendritic cells，BMDC）后，在LPS诱导下，其TNF-α、IL-6都不同程度地减少，而在白细胞介素-1受体8（interleukin-1 receptor 8，IL-1R8）缺乏的小鼠的BMDC中这些减少并没有发生。说明IL-37的抗炎活性在体内依赖于IL-1R8。此外，Nold-Petry等[19]研究发现，IL-37通过与IL-1R8、IL-18Rα结合形成复合物发挥作用，当沉默IL-18Rα和IL-1R8时会损害IL-37的活性。综上所述，IL-37在细胞外通过与IL-1R8和IL-18Rα形成聚合物发挥抗炎功能。

3 IL-37与RA

SONG等[20]研究发现，RA患者的血清IL-37、IL-6和TNF-α水平明显高于健康对照组，且血清IL-6和IL-37水平与TNF-α呈正相关，但血清IL-6和IL-37水平之间没有显著的相关性。故这一结果表明，促炎细胞因子TNF-α和IL-6以及抗炎细胞因子IL-37参与了RA的发生。此外，ZHANG等[21]研究发现，RA患者IL-37水平与类风湿因子（rheumatiod factor， RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP antibodies，抗CCP抗体）水平显著相关，提示IL-37在RA的发病机制中起着重要作用，而且与RA中特定自身抗体等密切相关。YUAN等[22]研究发现，与健康对照组IL-37mRNA水平相比，RA患者mRNA水平明显升高，且血浆IL-37水平与IL-37的mRNA水平、疾病活动分数28（28-joint disease activity score，DAS28）等显著相关。

YE等[23]研究发现，IL-37可抑制RA患者人外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中促炎细胞因子的表达，而且在用重组人IL-37（rhIL-37）治疗后发现RA患者人外周血单个核细胞中的促炎细胞因子IL-17，IL-1b和IL-6的转录水平被rhIL-37显著抑制。同时发现rhIL-37还能明显减少IL-17、IL-1b和IL-6的分泌。YE等[23]研究发现IL-37能抑制RA患者CD4+T细胞中IL-17的表达，降低RA患者Th17细胞数目，用rhIL-37培养RA患者PBMCs的CD4+T细胞，rhIL-37显著降低了RA患者CD4+T细胞中IL-17mRNA的表达，并且发现IL-37通过限制了幼稚CD4+T细胞的Th17细胞增殖，而并非不限制Th17细胞的分化来减少Th17细胞数量。此外，YE还在动物实验研究发现在胶原誘导的关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠局部关节内注射腺病毒表达的IL-37（adenovirus vector expressing IL-37，Ad-IL-37）可抑制CIA的发展，与对照组小鼠相比，Ad-IL-37治疗的小鼠关节炎的发生率降低以及相关症状明显减轻。组织病理学检查表明，与对照组相比，CIA治疗的Ad-IL-37小鼠膝关节明显减少滑膜增生、关节翳形成、软骨损伤和骨侵蚀组织，而且经Ad-IL-37处理过的小鼠Ⅱ型胶原特异性IgG2a抗体的滑液水平大幅下降，综上所述，IL-37通过抑制炎症因子的表达和IL-17的作用，在RA中发挥重要作用。

4 總结与展望

作为IL-1家族的新成员，IL-37在人体器官和组织中广泛表达。IL-37作为一种免疫抑制剂，在天然免疫反应和适应性免疫反应中起着重要的调节作用。IL-37可抑制多种炎症细胞因子的表达。细胞内，IL-37与Smad3形成复合物，实现核易位，进而调节基因转录、抑制细胞因子的表达等。细胞外，IL-37通过与IL-18Rα结合，与IL-18BP形成复合物，从而发挥抗炎作用。目前对IL-37的研究主要集中在IL-37b上，对其他亚型的研究较少。此外，IL-37在RA的发生发展过程中也发挥了重要作用，具有良好的抗炎作用，未来可基于IL-37在RA中的作用，开发相关药物用于治疗或缓解RA疾病进程。

参考文献

[1] Aletaha D，Smolen J S.Diagnosis and management of rheumatoid arthritis： a review[J]. Jama，2018，320（13）：1360-1372.

[2] Nold M F，Nold-Petry C A，Zepp J A，et al.IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity[J].Nature Immunology，2010，11（11）：1014-1022.

[3] Kumar S，McDonnell P C，Lehr R，et al.Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family [J].J Biol Chem，2000，275（14）：10308-10314.

[4] Dunn E，Sims J E，Nicklin M J，et al.Annotating genes with potential roles in the immune system： six new members of the IL-1 family[J].Trends Immunol，2001，22（10）：533-536.

[5] Banchereau J，Pascual V，O’garra A.From IL-2 to IL-37：the expanding spectrum of anti-inflammatory cytokines[J].Nature Immunology，2012，13（10）：925-931.

[6] Murzin A G，Lesk A M，Chothia C.β-trefoil fold： patterns of structure and sequence in the kunitz inhibitors interleukins-1β and 1α and fibroblast growth factors[J].Journal of Molecular Biology，1992，223（2）：531-543.

[7]黄润祺，王安妮，陈广洁.IL-37在类风湿关节炎中作用机制的研究进展[J].上海交通大学学报（医学版），2020，40（3）：391-395.

[8] Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，et al.IL-37： a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family[J].European Cytokine Network，2011，22（3）：127-147.

[9] Taylor S L，Renshaw B R，Garka K E，et al.Genomic organization of the interleukin-1 locus[J].Genomics，2002，79（5）：726-733.

[10] MENG J P，LUO P，BAI Y，et al.Entecavir downregulates interleukin-37 in patients with chronic active hepatitis B infection[J]. The Journal of International Medical Research，2020，48（1）：1-10.

[11] Abulkhir A，Samarani S，Amre D，et al.A protective role of IL-37 in cancer： a new hope for cancer patients[J].Journal of Leukocyte Biology，2017，101（2）：395-406.

[12] Conti P，Caraffa A，Ronconi G，et al.Impact of mast cells in mucosal immunity of intestinal inflammation： Inhibitory effect of IL-37[J].European Journal of Pharmacology，2018，818（1）：294-299.

[13] Lin P C， Chiou S S， Hsu W Y，et al.Plasma levels of IL-1β and IL-37 in patients with severe haemophilia[J].Journal of International Medical Research，2020，48（7）：1-9.

[14] Grimsby S，Jaensson H，Dubrovska A，et al.Proteomics-based identification of proteins interacting with Smad3： SREBP-2 forms a complex with Smad3 and inhibits its transcriptional activity[J].Febs Letters，2004，577（1）：93-100.

[15] Dinarello C A，Nold-Petry C，Nold M，et al.Suppression of innate inflammation and immunity by interleukin-37[J].European Journal of Immunology，2016，46（5）：1067-1081.

[16] ZHAO M， LI Y， GUO C，et al.IL-37 isoform D downregulates pro-inflammatory cytokines expression in a Smad3-dependent manner[J].Cell Death & Disease，2018，9（6）：1-11.

[17] Bufler P，Azam T，Gamboni-Robertson F，et al.A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2002，99（21）：13723-13728.

[18] Li S，Neff C P，Barber K，et al.Extracellular forms of IL-37 inhibit innate inflammation in vitro and in vivo but require the IL-1 family decoy receptor IL-1R8[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，2015，112（8）：2497-2502.

[19] Nold-Petry C A，Lo C Y，Rudloff I，et al.IL-37 requires the receptors IL-18Rα and IL-1R8 （SIGIRR） to carry out its multifaceted anti-inflammatory program upon innate signal transduction[J].Nature Immunology，2015，16（4）：354-365.

[20] SONG Lijun，WANG Yunqing，SUI Yameng，et al.High Interleukin-37 （IL-37） Expression and Increased Mucin-Domain Containing-3 （TIM-3） on Peripheral T Cells in Patients with Rheumatoid Arthritis[J].Medical Science Monitor：International Medical Journal of Experimental and Clinical Research，2018，24（15）：5660-5667.

[21] ZHANG G，HUANG W，WANG Y.Detection of IL-37 in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis and its clinical significance[J].European Journal of Inflammation，2019，17（1）：1-7.

[22] YUAN Z C，WANG J M，HUANG A F，et al.Elevated expression of interleukin-37 in patients with rheumatoid arthritis[J].International Journal of Rheumatic Diseases，2019，22（6）：1123-1129.

[23] YE L，JIANG B，DENG J，et al.IL-37 alleviates rheumatoid arthritis by suppressing IL-17 and IL-17–triggering cytokine production and limiting th17 cell proliferation[J].The Journal of Immunology，2015，194（11）：5110-5119.

（收稿日期：2021-03-17） （本文編辑：田婧）