肾透明细胞癌行保留肾单位手术后复发风险预测模型的构建

陈志刚，洪 鹏，杨 斌，田晓军，王国良，张树栋，马潞林*

(1.北京大学 医学部，北京 100191;2.北京大学第三医院 泌尿外科，北京 100191)

肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是肾细胞癌中最常见的病理类型，也是肾癌导致死亡的主要病理亚型。手术切除是治疗ccRCC的最佳方法，而保留肾单位手术(nephron-sparing surgery,NSS)因可以在较好的保留肾功能的同时达到良好的肿瘤控制，故被认为是首选的手术方法。然而，NSS后也存在着局部复发和转移的风险，局部复发率可达10%[1]。一旦肿瘤发生复发或远处转移，无论是患者还是医生都将在治疗决策方面面临巨大挑战。因此，有必要建立一个NSS术后复发风险的预测模型，以为ccRCC患者提供个性化的诊疗。

目前常见的肾癌预测模型，如MSKCC、SSIGN和UCLA-UISS评分等，所包含的变量比较多，使用起来并不方便，因此在临床上应用较少[2-4]。Yaycioglu模型和Cindolo模型虽仅包含两个变量，但由于准确性一般，其应用亦受到限制[5-6]。近来，有学者尝试将基因特征和临床参数结合，以建立预测生存或复发风险的新模型[7]。然而，由于这些模型比较复杂，且基因检测的成本较高，目前尚未进入临床应用。因此，本研究拟构建一个实用性强、精确度高的模型，以预测NSS术后5年的复发风险。

1 材料与方法

1.1 病例选择

本研究回顾性收集2006年1月至2019年7月于北京大学第三医院泌尿外科接受NSS,且术后病理确诊为ccRCC的患者资料。排除双肾癌、孤立肾肾癌、肾癌伴同期转移及肾癌术后复发再次接受NSS者。共795例单侧、散发性ccRCC患者纳入统计分析。该研究通过了北京大学第三医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 临床、手术及病理学特征:收集患者术前基本信息，包括性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)、症状(血尿、腰痛、腹部肿块、体质量减轻、发热、疲劳等)、合并症病史(高血压和糖尿病)、美国麻醉师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)评分、肿瘤侧别、肿瘤直径等；术中信息的记录包括手术入路、手术时间、肾动脉阻断时间、是否中转开放、估计失血量和输血量；术后病理学特征包括TNM分期、Fuhrman分级、肿瘤类型(实性或囊性)、是否肾被膜浸润、是否肾周脂肪浸润、有无脉管内癌栓、有无肾窦侵犯、有无肿瘤坏死和肉瘤样分化以及手术切缘情况等。

1.2.2 术后随访:对所有患者进行定期随访，术后2年内每3～6个月随访1次，此后每年随访1次。随访内容包括体格检查、实验室常规检查和影像学评估。肿瘤复发定义为肿瘤在手术部位复发和/或远处转移。随访终点为肿瘤复发。无复发者、因非原发性疾病而死亡者，或在最后一次随访时失访者被定为删失。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。分类变量和连续变量分别用百分比和中位数进行描述。复发组与无复发组患者之间的基线资料、手术和病理特征采用Studentt检验和χ2检验进行比较，当样本量<5个/格时采用Fisher精确检验。采用单因素分析和多因素回归分析筛选影响NSS术后复发的相关因素，构建预测模型，并采用R语言(version 3.3.3)的“rms”绘制nomogram列线图，用Harrell一致性指数(c指数)验证其精确度。

2 结果

795例患者的基本资料如表1所示。患者中位年龄为55岁[四分位间距(Inter Quartile Range,IQR):47～63岁]，中位BMI为25.43 kg/m2(IQR:23.36～27.68 kg/m2)。与无复发组患者相比，复发组患者的BMI较高(25.39 kg/m2vs.25.73 kg/m2)(P<0.05)，但两组在性别、年龄、就诊时的症状和合并症方面的差异无统计学意义。两组患者的肿瘤大小及肿瘤侧别差异亦无统计学意义。

表1 肾透明细胞癌患者的基本资料Table 1 Demographics of the patients diagnosed with ccRCC(n,%)

复发组与无复发组选择后腹腔入路手术的比例分别为94.1%和 96.0%，两组在手术时间(112 minvs150 min)方面差异无统计学意义。与复发组相比，非复发组患者的失血量更多(30 mLvs25 mL)(P<0.01)、动脉阻断时间更长(24.5 minvs20 min)(P<0.05)。虽然两组患者在Fuhrman分类、肿瘤类型(实性或囊性)、是否肾被膜侵犯、是否肾周脂肪浸润、有无脉管内癌栓、有无肾窦侵犯等方面相似，但复发组更容易出现坏死或肉瘤样改变(29.4%vs7.4%)(P<0.01)(表2)。

表2 两组患者的手术及病理学结果Table 2 Surgical and pathological outcomes of the two groups(n,%)

795例患者的中位随访时间为37.3个月(IQR 16.4～61.4个月)。随访期间发生复发者17例(2.1%)，中位复发时间为35.7个月(IQR 12.3～53.5个月)。17例复发患者中，局部复发者7例，远处转移者6例，同时发生局部复发和肺转移者2例，另2例信息不详。6例远处转移患者中，肺转移者3例，胃转移、腹壁转移和对侧肾上腺转移各1例。10例(1.3%)患者死亡，5年和10年总生存率分别为98.4%和96.4%。5年和10年无进展生存率分别为95.7%和90.5%(图1)。

图1 所有接受NSS治疗的ccRCC患者的总体生存率(A)和无进展生存率(B)Fig 1 Over-all survival(A) and progression-free survival(B) for all the ccRCC patients who underwent NSS

在单因素分析中，BMI(HR=4.102，95%CI=1.170～14.386，P=0.027)、动脉阻断时间(HR=0.194，95%CI=0.056～0.674，P<0.01)和肿瘤坏死或肉瘤样改变(HR=5.160，95%CI=1.803～14.770，P<0.01)与ccRCC无复发生存相关。经多因素分析，BMI(HR=4.734，95%CI=1.252～15.279，P<0.05)、动脉阻断时间(HR=0.180，95%CI=0.052～0.629，P<0.01)和肿瘤坏死或肉瘤样改变(HR=5.934，95%CI=2.076～16.961)，P<0.01)是上述患者NSS后无复发生存的独立影响因素(图2)。

图2 基于BMI(A)、动脉闭塞时间(B)及肿瘤坏死或肉瘤样改变(C)的无进展生存率(PFS)Fig 2 Progression-free survival(PFS) for all the ccRCC patients who underwent NSS by BMI(A),artery occlusion time(B) and tumor necrosis or sarcomatoid change(C)

根据多因素回归分析结果，选取BMI、动脉阻断时间和肿瘤坏死或肉瘤样改变3个自变量，运用R语言构建预测ccRCC患者NSS术后5年内复发风险的列线图(图3)。区分度测试显示，c指数为0.843。

3 讨论

本研究发现BMI、动脉阻断时间以及肿瘤坏死或肉瘤样改变是ccRCC患者NSS术后无复发生存的独立影响因素。在多因素回归分析基础上，建立了NSS术后5年复发风险的预测模型。与既往模型相比，该模型仅包含3个变量，应用更为方便。同时，这3个变量分别对应着术前、术中和术后因素，c指数值为0.843，表明该模型的准确性较好。

有研究表明以BMI来定义的肥胖是肾细胞癌的危险因素之一[8]。然而，肥胖是否与ccRCC患者的不良预后相关仍然存在争议。一些研究报告称肥胖并非肾细胞癌患者的独立预后因素[9-10]，而另外一些研究则认为肥胖与肾细胞癌的预后显著相关[11-12]。本研究中，患者中位BMI为25 kg/m2，据此将患者分为两组。结果发现，相比于BMI<25 kg/m2组患者，BMI>25 kg/m2组患者更容易发生复发。这可能是因为BMI较高的患者脂肪相对更多，而过多的脂肪会使手术过程趋于复杂，从而容易发生术后复发。

动脉阻断时间，也可理解为热缺血时间(warm ischemia time,WIT)，与行NSS患者的术后肾功能显著相关。既往研究认为NSS期间将WIT控制在25 min之内不会影响术后肾功能[13]。在本研究中，以中位WIT 24 min为界，将患者分为两组，结果发现WIT<24 min的患者更容易复发。这可能是因为没有兼顾好缩短WIT和肿瘤控制之间的关系。尽管尽可能缩短WIT对于肾功能保护是必要的，但如果一味追求过短的WIT，肿瘤的控制可能就会受到影响。

既往研究表明，肉瘤样分化和肿瘤坏死与肾癌术后的复发显著相关[14-15]。本研究中，因为同时存在肿瘤坏死和肉瘤样改变的患者较少，所以肿瘤坏死或肉瘤样改变被视为一个变量。探讨该变量与NSS术后复发的关系发现，复发组患者发生肿瘤坏死或肉瘤样改变的概率明显高于无复发组患者。单因素和多因素回归分析也表明肿瘤坏死或肉瘤样改变与ccRCC术后复发显著相关。

本研究也存在着一定的局限性。首先，这是一项回顾性、非随机的单中心研究，且样本量有限。由于NSS术后复发很少见，因此只有一个足够大的样本才能确保足够数量的复发患者。第二，由于这项研究的时空跨度较大，在病理标本的评估上可能存在一些差异。本中心病理科泌尿生殖病理诊断的专家长期专注于泌尿病理学，有助于在一定程度上减少这种变异性的来源。第三，该研究中未纳入肾门区肿瘤、静脉内瘤栓等重要临床参数，这是因为这些不良的病理特征只发生在少数患者中。最后，在检测列线图的准确性上，本研究仅进行了内部验证，而外部验证仍然是评估该模型是否可广泛应用的必要条件。

总之，本研究构建了一个涵盖有术前、术中和术后参数的列线图，以预测ccRCC患者NSS术后的复发风险。该模型c指数值为0.843，表明它在临床应用方面存在一定价值，但还需要必要的外部验证。