儿童糖原累积症Ⅰb型合并克罗恩病2例分析

唐晓艳，张 玉，李正红，邱正庆

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 儿科，北京 100730)

糖原累积症Ⅰb型(glycogen storage disease type Ⅰb,GSDⅠbMIM：232220)是由SOLUTE CARRIER FAMILY 37，MEMBER 4(SLC37A4，MIM：602671)基因突变引起的一种常染色体隐性遗传性糖原代谢疾病。糖原累积症Ⅰ型发病率约1/ 100 000[1]，其中Ⅰb型超过20%[2]。临床表现包括代谢异常所致的空腹低血糖、肝脏和肾脏增大、生长发育落后、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等；以及粒细胞减少和功能障碍所致的反复感染，自身免疫性疾病如炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)和关节炎等[3]。本文回顾性总结北京协和医院儿科诊断GSDⅠb型合并克罗恩病(Crohn’s disease,CD)2例特点，以期提高儿科医师对其的认识。

1 资料与方法

1.1 病例资料

病例1：女，7岁，因“确诊GSD Ⅰb 5年,间断腹泻3年余”入院。

患儿系第1胎第1产，足月顺产娩出，新生儿期无明显异常。生后40 d起反复呼吸道感染，血常规白细胞(WBC)2.90×109个/L，中性粒细胞绝对值NEUT# 0.50×109个/L,血红蛋白(HGB)108 g/L,血小板(PLT)220×109个/L。6月龄表现严重代谢酸中毒、低血糖，B超提示肝脾肿大；双肾增大，弥漫性病变。肝穿提示GSD。较同龄儿生长缓慢，反复口腔溃疡，予生玉米淀粉喂养治疗。2岁于北京协和医院儿科经基因确诊为GSDⅠb型：SLC37A4 c.68T>G，p.L23R(母源)；c.343G>A，p.G115R(父源)。4岁开始间断腹泻，为黄色稀糊便，4～5次/d，便中间断可见少许血丝，便常规偶见潜血阳性、白细胞少许，抗感染无好转，伴间断低热。7岁再次就诊本院。

病例2：男，17岁，因“确诊GSDⅠb 15年，多关节肿痛、间断腹痛12年”入院。2岁时北京协和医院儿科基因确诊为GSDⅠb型：SLC37A4 c.784+1G>A(母源)；c.870+5G>A(父源)。生玉米淀粉治疗，控制空腹血糖70～120 mg/dL,血脂正常，乳酸正常。5岁(12年前)因双腕、双踝、双膝和双髋关节肿痛，诊断GSDⅠb相关性关节炎，曾用G-CSF治疗症状明显改善，但因支付费用原因停用。后加用甲氨蝶呤、扶他林，症状稍缓解。因腹痛明显停用药物。腹痛表现为进食后胸骨后疼痛，伴有反酸、梗咽感，腹痛为隐痛，脐周为主，停药后腹痛改善不明显。

1.2 方法

1.2.1 体格检查：病例1：体质量14 kg(

病例2：体质量46.8 kg，身高168 cm，BMI 16.6 kg/m2。生命体征平稳，口角溃疡，口腔黏膜充血，咽不红，双侧颈部未及明显肿大淋巴结，左腕关节及双膝关节变形，左腕关节、左肘关节和左肩关节活动受限，心肺查体无异常，腹部平软，肝肋下及边，脾肋下未及，肠鸣音正常。

1.2.2 辅助检查：病例1：血常规：白细胞3.19×109个/L，中性粒细胞1.3×109个/L，血红蛋白91 g/L,血小板256×109个/L，C反应蛋白135 mg/L。查血气、肝肾功能基本正常。外院查肠道超声可见回盲部、升结肠及降结肠全段肠壁不均匀增厚，肠壁多发溃疡形成，多发系膜淋巴结肿大。胃镜示胃窦炎、贫血胃。结肠镜可见节段性结肠溃疡，增生性病变(图1)。肠镜病理提示为慢性炎性反应。炎性肠病抗体、抗酿酒酵母抗体IgM、IgG阳性，诊断为结肠克罗恩病(A1L3B1)。

The ulcer was covered with white exudates and surrounded by swelling mucosa图1 肠镜下降结肠可见1 cm溃疡Fig 1 An ulcer with a diameter of 1 cm could be noted in the descending colon

病例2：血常规白细胞2.62×109个/L,中性粒细胞 0.52×109个/L,血红蛋白96 g/L，血小板509×109个/L。C反应蛋白54 mg/L。血气分析:pH 7.432,BE 3.9 mmol/L；肝肾功能正常；尿酸498～723 μmol/L,13C尿素呼气试验:阴性，多次查粪便潜血阳性，大便抗酸染色(-)，血布氏杆菌、肥达外斐反应试验、结核抗体均(-)，立位腹平片(-)。腹部超声：肝剑下4.7 cm，肋下1.6 cm，右肝斜径14.0 cm，肝实质回声增强。符合GSD表现。腹盆CT平扫+结肠CT重建：回盲部肠壁稍增厚，脂肪肝。肠道超声提示升结肠起始段及降结肠下段肠壁轻度增厚。胃镜检查提示距门齿约30 cm食管局部隆起，中央略凹陷，未见糜烂及溃疡，略发红，胃体中部后壁见多发咖啡斑，余黏膜正常，诊断：食管中段隆起、慢性浅表性胃炎。食管活检病理提示慢性炎，伴鳞状上皮乳头瘤样增生。结肠镜见升结肠至乙状结肠可见多发溃疡，类圆形溃疡或环形溃疡，大小1.5～2.5 cm，周边黏膜略隆起，直肠黏膜光滑，未见明显异常(图2)。病理为结肠黏膜显慢性炎；乙状结肠可见炎性渗出物、肉芽组织及结肠黏膜显急性及慢性炎、隐窝结构紊乱。诊断为克罗恩病(A1L3B1)。

The surrounding mucosa was slightly elevated图2 肠镜下结肠可见类环形溃疡，约2.5 cmFig 2 A subcircular ulcer with a diameter of 2.5 cm could be detected in the colon

1.2.3 治疗:病例1：予美沙拉嗪150 mg Qid口服，间断注射粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)，监测中性粒细胞(0.5～2)×109个/L，但治疗不规律。7岁再次就诊北京协和医院儿科予小百肽口服联合肠外营养，维持血糖正常范围，严重骨质疏松予补钙及双磷酸盐治疗。继续美沙拉嗪口服，调整G-CSF 5 μg/(kg·d)规律隔日1次治疗，维持血中性粒细胞1.0×109个/L以上，患儿大便黄色成形，1次/d。

病例2：予隔日应用G-CSF 150 μg/d[约3 μg/(kg·d)]，维持中性粒细胞1.0×109个/L以上，患儿腹部症状较前缓解。监测炎性指标：红细胞沉降率由111降至72 mm/h，C反应蛋白由54降至34 mg/L,随诊病情平稳。

2 讨论

GSDⅠb并发炎性肠病(inflammatory bowel dis-ease,IBD)的机制尚不清楚，目前主要认为由于中性粒细胞功能障碍及数量减少，无法募集中性粒细胞到肠黏膜，导致肠道易受致病菌或肠道共生菌的感染，从而引起肠道的慢性炎性反应最终导致了IBD[4]。法国报道GSDⅠb患儿中感染先于肠道病变出现，出现感染的平均年龄为1.7岁，主要为中耳炎、呼吸系统感染和皮肤感染等，出现CD肠道表现平均为3.8岁，同时中性粒细胞绝对值越低，肠道病变越严重[5]。本研究中两例患儿均因反复感染于2岁先诊断为GSDⅠb，4～5岁出现消化系统的症状，与报道较为一致。

GSDⅠb消化系统受累多为节段性病变，最常累及部位为末端回肠。组织病理学多见隐窝炎与隐窝脓肿。由于GSDⅠb属于先天性免疫缺陷病，并发的CD较特发性CD更易合并肛周脓肿(70%vs30%～40%)。而其它临床、影像学、病理学特点均难以鉴别[4]。症状主要为肛周溃疡、腹痛、腹泻，少数报道主要为持续肠内营养的情况下仍有低血糖发生[6]，本研究中2例患儿首先明确诊断为糖原累积症Ⅰb，在随诊过程中出现腹泻、腹痛、消化道出血等消化道症状，行进一步超声、消化内镜等检查，明确合并克罗恩病，肠道病变主要位于结肠、回盲部，本研究2例患儿腹部增强CT及小肠重建未提示小肠病变。

G-CSF是儿童GSDⅠb并发CD的一线治疗。有报道G-CSF的使用推迟了肠道病变的出现[7]。2019年关于G-CSF在103例GSDⅠb患者中的研究，平均开始G-CSF治疗年龄为3.9岁，起始剂量为每日或隔日1～2 μg/(kg·d)，后逐渐调整剂量，数周内使中性粒细胞绝对值达到(1.0～2.0)×109/L，后根据体质量调节G-CSF剂量使其达到稳定。研究中G-CSF中位剂量为3 μg/(kg·d)，消化系统症状均有改善。随访103例中4例发生骨髓异常增生综合征和急性粒细胞白血病，使用G-CSF时间为6～25年[8]。但研究者更倾向为由于GSDⅠb合并中性粒细胞减少/缺乏时，由于先天骨髓障碍导致肿瘤疾病，而非G-CSF使用所致。大部分采用低剂量的G-CSF[约为3 μg/(kg·d)]相对安全。G-CSF最主要的副作用为脾脏增大和腹痛，平均使用G-CSF时间3.6年出现脾脏增大[8]，已有使用G-CSF的患儿因为脾大行脾切除，故使用过程中应注意监测脾脏变化。本研究中G-CSF平均剂量为3～5 μg/(kg·d)，隔日使用。

5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)是辅助治疗药物，由于GSDⅠb本身多合并肾脏损害，采用5-ASA开始治疗前和治疗过程中均应注意肾脏功能的评估[9]。随着生物制剂的发展，在G-CSF和5-ASA药物控制肠道炎性反应欠佳的情况下，可考虑肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的单抗，如英夫利昔单抗、阿达木单抗等。目前已有阿达木单抗用于治疗GSDⅠb并发CD的病例报道[8]，有一定效果,但远期安全性仍需进一步评估。

综上，目前生玉米淀粉的治疗，使GSDⅠb患儿生存期显著延长,伴发的肠道病变严重影响生活质量，需严密监测。G-CSF是GSDⅠb患儿中性粒细胞减少合并CD的首选治疗，相对低剂量维持中性细胞1.0×109个/L以上，同时监测脾脏大小。可5-ASA作为辅助治疗，使用过程中需监测肾功能。未来生物制剂的使用仍需进一步积累经验。