PPARα/γ双重激动剂治疗非酒精性脂肪性肝病

杨菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖、2型糖尿病和代谢综合征导致的慢性、进展性肝病，现已累及全球25%的人口，我国NAFLD患病率高达30%以上。NAFLD的严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为全球肝硬化和肝细胞癌的发病及病死人数不断增加的主要原因，在美国、英国、印度、法国、德国以及中东地区尤其明显[1-2]。尽管有关NAFLD发病机制和防治的研究众多，但至今尚无药物被批准用于治疗NASH及其相关肝纤维化[3]。针对肌少症性肥胖的生活方式干预措施虽能治本，但难以有效实施和长期坚持。如何有效防治NASH是当前新药研发的热点问题。然而，NASH患者临床表现和转归的异质性，多致病因素驱动和多重打击学说的不确定性以及复杂的治疗终点给NASH新药研发带来巨大挑战。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一种核受体，不仅参与机体葡萄糖和脂质稳态调节，也是拮抗肝脏炎症和纤维化的关键因子[4]。广泛表达于全身许多组织和器官的PPARs不同亚型(α、β/δ和γ亚型)，有着复杂的生物学功能[5]。PPARα主要在肝脏和棕色脂肪组织中表达，PPARα通过控制脂质含量、调节脂肪酸转运和β-氧化从而改善NASH相关脂代谢，通过改善NASH相关肠黏膜通透性和肝脏炎症损伤发挥抗炎作用；此外，PPARα还可降低肝硬化门静脉高压。PPARβ/δ参与机体葡萄糖和脂蛋白代谢，降低骨骼肌的胰岛素抵抗，同时抑制巨噬细胞的炎性表型。PPARγ主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达，调节脂肪组织对胰岛素的敏感性。PPARγ抑制肝纤维化肝硬化模式动物的肝星形细胞(HSC)活化，降低门静脉压力、减轻内脏炎症、拮抗血管生成和门-体静脉分流[5-6]。

有研究显示，肝脏PPARα表达与NASH严重程度负相关，而在NASH改善后肝脏PPARα表达增强[7]。目前有关PPARα单激动剂的研究相对较少，PPARα-δ双激动剂elafibranor治疗NASH的2期临床试验中显示出潜在效果[8]，但未能被随后的3期临床试验证实。PPARγ激动剂吡格列酮不仅改善胰岛素抵抗和降低2型糖尿病患者的血糖水平，还能有效缓解NASH(NAFLD活动性积分降低2分以上，其中至少1分来自气球样变的减少)，甚至能一定程度地改善肝纤维化效果[9]。开发靶向PPAR药物以便同时靶向肝脏和肝外组织，即使是同一亚型的PPAR激动剂也有靶向结合差异，提示除亚型类别，还需单独评价每一种激动剂的药效。PPAR双重或三重激动剂同时靶向肝脏和肝外组织，兼顾调控代谢与肝脏炎症和纤维化通路，理论上其对代谢功能障碍相关NASH的疗效应优于单个组分。PPARα-γ双重激动剂saroglitazar具有较弱的PPAR-γ作用，可以减少与PPAR-γ激动相关的不良反应[10-11]。通过其对PPAR-α的激动作用，saroglitazar增加肝脏脂肪酸的β-氧化，减少肝脏甘油三酯(TG)的合成和分泌，从而有利于血液脂蛋白的稳态。通过其PPAR-γ激动作用，saroglitazar调节胰岛素反应基因的转录，增加胰岛素敏感性，降低血糖和糖化血红蛋白A1c(HbA1c)水平[12]。在多项临床前研究中，saroglitazar显著降低血液丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，并改善肝脏脂肪变性、细胞气球样变和小叶炎症，伴纤维化和炎症生物标志物表达减少[13,14]。

最近，Gawrieh等[10]报道saroglitazar随机双盲安慰剂对照治疗NAFLD的潜在效果，主要是基于治疗结束时非侵入性标志物血清ALT下降来评价NAFLD转归。106例基线血液ALT > 50 U/L、体质指数(BMI)> 25 kg/m2的NAFLD或NASH患者，随机分成4组，分别接受安慰剂或1、2、4 mg的saroglitazar治疗，疗程16周。主要治疗终点是第16周时ALT水平相对于基线的百分比变化，通过血液ALT、TG、脂联素以及稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等实验室指标以及磁共振质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)等无创指标的变化评估NAFLD患者肝病严重程度。结果显示，4 mg的saroglitazar治疗组第16周时MRI-PDFF检测的肝脏脂肪含量较基线水平降低幅度显著高于安慰剂组(19.7%对4.1%)；然而1 mg和2 mg组与安慰剂组在减少肝脏脂肪含量方面均无显著差异；4 mg组患者血液ALT下降幅度几乎是1 mg组和2 mg组的两倍。有研究报道，NAFLD患者干预后血液ALT降低幅度与肝脏脂肪含量减少程度密切相关[15]。此外，saroglitazar对血液脂联素、胰岛素及HOMA-IR的改善作用也是4 mg组最大。这项研究表明1 mg和2 mg的saroglitazar可能不足以改善NASH。

这项研究仅观察了saroglitazar治疗NAFLD患者16周时的效果，疗效评估仅基于非侵入性的反映肝脏脂肪变和炎症损伤的指标，未通过弹性磁共振成像(MRE)或肝脏瞬时弹性成像(FibroScan/FibroTouch)监测肝脏弹性值的变化，为此saroglitazar对NAFLD、NASH及其相关肝纤维化的疗效及安全性仍需进一步临床试验探讨。此外，该研究纳入的干预对象在基线时并未要求做肝活检组织学检查，无法知道研究对象在治疗前是否有NASH和肝纤维化。该研究16周的干预时间较短，无法与已有的其他PPAR激动剂治疗NASH的研究比较。elafibranor治疗NASH的2期临床试验疗程为12个月，3期试验为18个月[8]；大多数吡格列酮治疗NASH临床试验的疗程为18个月至2年或更长时间[9]；lanifibranor的2期试验治疗时间也长达24周[17]。

众所周知，NAFLD、致动脉粥样硬化性血脂异常与心血管疾病关系密切[18]。心血管事件是NAFLD患者病死率升高的首要原因，NAFLD患者的长期治疗必须兼顾心血管获益[19]。PPAR类药物治疗NAFLD患者的潜在获益和未来市场的优势可能是其对心血管风险因素的保护作用，从而改善NAFLD患者心血管结局。Saroglitazar改善血脂紊乱的效果与其药理作用有关，该药已在印度批准用于治疗2型糖尿病患者单独应用他汀类药物难以控制的高TG血症。通过脂质组学对血液脂质及其组分的深入分析显示，saroglitazar可改善NAFLD患者的多种促动脉粥样硬化分子表达，该药虽对血糖控制效果有限，但可能有助于减少心血管事件。

此外，与其他任何待上市的药物一样，需要认真评估saroglitazar的安全性。鉴于PPARγ活性药物通常都有体质量增加的不良反应，在saroglitazar治疗期间需鼓励患者通过节制饮食和增加运动来控制体质量，体质量减轻有助于NASH患者肝组织学改善。在这项研究中，NAFLD患者血液脂联素水平在saroglitazar治疗后升高，血液脂联素水平升高同样见于吡格列酮治疗的患者，提示患者脂肪组织的功能改善[16]。有研究报道在吡格列酮治疗后，患者多余的脂肪从内脏脂肪组织向代谢更健康的皮下脂肪组织转移，伴全身代谢-炎症环境改善；尽管患者的净体质量增加，但有害的内脏脂肪减少反而有益于肝脏健康。尽管有心功能不全病史的患者应用PPARs后可能诱发体液潴留和心力衰竭，但事实上吡格列酮治疗后可以改善患者的心血管结局[20]。鉴于Gawrieh等的临床试验时间太短，目前很难将其与吡格列酮的疗效相比，saroglitazar治疗期间观察到的剂量依赖性体质量轻微增加是否对心脏有好处值得探讨，但该药现有的安全性数据相对可靠，需要对此化合物进行进一步临床研究。

总之，这项最新的临床试验表明，PPAR α-γ双重激动剂saroglitazar可显著改善反映NAFLD严重程度的非侵入性标志物，这类全新的PPAR激动剂有可能成为治疗NASH的关键化合物。saroglitazar靶向NASH的多个关键发病机制，其疗效和安全性方面均优于PPAR单激动剂。然而，saroglitazar的确切疗效和安全性仍需设计良好的、包括肝活检组织学评估以及人体成分测定和心脏功能参数在内的大样本长疗程临床研究验证。