肝动脉灌注化疗及其联合治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展

刘晓侃 张超杰 赵辉

原发性肝癌恶性程度高，预后差，其发病率在全球恶性肿瘤中排名第六，死亡率排名第三[1-2]，这其中大约75%～85%的患者为肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)[3]。我国的肝癌防治形势极其严峻，据统计，2015年我国肝癌患者数为37万人，死亡人数为32.6万，是第二位主要的肿瘤死因[4]。目前，对不可切除的中晚期肝细胞癌患者，大多数指南推荐经导管动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization，TACE)为一线治疗。然而作为一种局部姑息性治疗方法，在多次重复进行之后，TACE逐渐失去了其治疗效果[5]。

肝动脉灌注化疗(Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)的概念产生于日本，在日本广泛应用。与TACE相比，HAIC能更加稳定和持久地将化疗药物输送到肿瘤供血动脉及其分支，使肿瘤持续接触高浓度化疗药物，并能最大程度杀伤肿瘤细胞，而正常肝组织受化疗药物影响较小；同时利用肝脏的首过效应将全身毒性降到最低，降低治疗过程中不良事件发生率[6-7]。随着全身化疗药物的更新以及肝癌靶向药物广泛应用于临床，HAIC及其联合治疗在中晚期肝癌的应用范围进一步扩大，其作用越来越受到重视。

一、中晚期肝癌HAIC治疗方案和相关临床研究

目前HAIC的给药方式主要有一次性动脉团注化疗、动脉置管持续灌注化疗、肝动脉泵-留置导管灌注化疗。一次性动脉团注给药时间短，但是增加了操作时间。持续灌注式HAIC常用的药物有5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、顺铂(cis-diamine dichloroplatinum，CDDP)、干扰素(interferon，IFN)等。近年来包括奥沙利铂、卡培他滨等药物在临床的应用逐渐增多且相关研究较多，奥沙利铂是更好的DNA合成抑制剂，毒性可控，与5-FU有更好的协同作用[8]。国内临床上HAIC治疗多使用FOLFOX方案，需持续给药46 h，因此多采用动脉置管的给药方式，这种方法每次治疗时需重新插管，优点是可以根据需要调整导管头端的位置，或者可以通过导管联合TACE治疗，缺点是增加了患者的卧床时间和经济负担。肝动脉泵-留置导管的优点是无需多次介入操作，对患者活动影响小，缺点是肝动脉闭塞和导管移位发生率较高[9]。所以，HAIC的给药方式主要取决于灌注化疗方案的选择。

目前HAIC的治疗方案尚无统一标准，既可以单药也可以不同药物组合治疗，应用较多的方案包括顺铂单药治疗、IFN联合5-FU的FAIT治疗方案和FOLFOX方案等。

CDDP单药治疗中晚期肝癌的效果似乎差强人意，日本一项研究[10]对84例TACE抵抗的晚期肝癌患者进行基于CDDP单药的HAIC治疗，中位生存时间和无进展生存期分别为7.1和1.7个月。值得注意的是，CDDP也可应用于早期HCC患者，Ishikawa等[11]发现在行肝癌根治术前接受高浓度CDDP的HAIC治疗可以明显改善患者的预后，与根治术前未接受HAIC治疗的患者相比，HAIC治疗组患者1、3、5年的生存率显著提高。

FAIT方案被证实对伴有门脉侵犯的晚期HCC患者有益，Sakon等[12]报道，伴有门脉侵犯的肝癌患者接受FAIT治疗的肿瘤客观应答率达到63%。另一项多中心随机对照试验[13]也证实了FAIT方案的有效性和安全性。这说明FAIT方案是一种相对温和的治疗方法，对于血管侵袭程度较高的晚期肝癌是一种有价值的治疗策略。

FOLFOX方案(5-FU+奥沙利铂+亚叶酸钙)在中晚期肝癌中的应用被证实有效[14-15]。以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案已被中国临床肿瘤协会推荐为晚期肝癌的一线治疗。Shi等[16]对315例无法切除的晚期肝癌患者进行了一项随机多中心Ⅲ期临床研究，接受FOLFOX方案HAIC治疗的患者总生存期(overall survival，OS)显著高于TACE治疗组(23.1个月vs.16.07个月)，同时HAIC组的肿瘤应答率和疾病无进展生存期也均高于TACE组(45.9% vs.17.9%；9.63个月 vs. 5.40个月)，TACE组严重不良事件发生率高于HAIC组。国内另一项Ⅱ期临床研究[17]显示接受FOLFOX方案HAIC治疗的患者肿瘤应答率和疾病控制率均显著优于索拉菲尼单药治疗。该方案的治疗获益可能来自于奥沙利铂在肝癌化疗中的应用，与顺铂相比，奥沙利铂在化学结构上新增了二氨基环己烷配体，使DNA与修复蛋白无法结合，对肿瘤有更好的抑制作用。奥沙利铂同时还有调节免疫应答的作用，能使肿瘤产生免疫性死亡。陈嵩等[18]应用肝动脉栓塞术联合FOLFOX4方案的HAIC治疗伴有门静脉癌栓的中晚期HCC患者，取得了良好的近期疗效。这些研究结果表明中晚期HCC应用FOLFOX方案的HAIC进行治疗耐受较好，疗效肯定。

我国临床医师在应用基于奥沙利铂的HAIC方案时，剂量通常参照胃肠道肿瘤的化疗方法，为了明确奥沙利铂在肝细胞癌化疗中的最佳使用剂量，有学者通过实验[19]证明150 mg/m2奥沙利铂3周方案单药持续灌注治疗晚期HCC取得了不错的近期疗效，且没有发生严重的不良反应，安全性可控。Lyu等[20]使用基于改良的FOLFOX6方案(奥沙利铂130 mg/m2，亚叶酸200 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注、2400 mg/m2持续灌注)HAIC治疗晚期HCC，在肿瘤反应和生存获益方面均优于索拉非尼单药治疗。近期的一项前瞻性研究[21]显示奥沙利铂(100 mg/m2)联合雷替曲塞(3 mg/m2)3周方案行HAIC治疗，对伴有门脉癌栓或TACE抵抗的晚期HCC有良好的疗效，只有少数病例出现了肝功能损害等3级不良事件。以往的观点认为使用更高剂量的化疗药物可以提升治疗效果，降低肝内外复发风险，但是HAIC治疗本就是将药物持续灌注，体循环中的药物浓度已经足够高，此时再增加化疗药物剂量只会适得其反。所以，长时间使用适当剂量进行持续灌注往往会取得更佳的疗效。

二、HAIC与其他治疗的联合应用

近些年以来，随着对肝癌发生发展机制研究的深入，人们对肝癌的认识达到了新的高度，同时肝癌的治疗方法越来越丰富，其中就包括系统治疗在内的多学科综合疗法。对于中晚期原发性肝癌患者，局部治疗联合靶向药物或者序贯治疗的综合方案能够在快速控制肿瘤进展、减少肿瘤负荷的基础上，进而通过靶向药物全面杀伤肿瘤，控制肿瘤并延长患者生存期。

(一) HAIC联合酪氨酸激酶抑制剂 索拉非尼是第一种被证实的治疗晚期肝癌患者的全球标准疗法。国内一项大型随机开放临床试验[15]招募了247例伴有门静脉癌栓的晚期HCC患者，分别接受HAIC(FOLFOX方案)联合索拉非尼治疗和索拉非尼单药治疗，结果显示联合治疗组总生存期、疾病无进展生存期均显著高于单药治疗组(13.37个月vs.7.13个月；8.07个月vs.3.10个月)，同时联合治疗组有更高的肿瘤客观应答率(40.8%vs.2.46%)，而两组间3～4级治疗相关不良事件发生率相似，这提示索拉非尼可能与FOLFOX方案HAIC治疗存在协同抗肿瘤作用。索拉非尼有多个靶点，包括Raf-1、Braf、VEGFR-1-3和PDGFR-β，索拉非尼抑制Raf-1可以诱导细胞凋亡，并有助于克服对FOLFOX药物的耐药性。值得一提的是，该试验每次进行HAIC治疗时会在DSA引导下重新插管，相比于埋藏式导管系统能更可靠的将化疗药物集中在靶区，获得更佳的治疗效果。最近的一项META分析[22]提示对伴有门脉侵犯的中晚期HCC患者，接受HAIC治疗相比于索拉非尼可以显著提高患者的总生存期，尤其对Ⅲ-Ⅳ型门静脉侵犯的患者更为有益。除索拉非尼外，仑伐替尼也已经被列为中晚期HCC的一线治疗药物，有研究[23]显示仑伐替尼联合经肝动脉化疗(TACE或HAIC)治疗中晚期HCC取得了令人满意的疗效，可以显著延长中晚期HCC患者的生存期。目前尚缺乏关于HAIC联合二线靶向药物(如瑞戈非尼等)或免疫检查点抑制剂(如PD-1等)的临床试验，这也是今后进一步探索的方向。

(二) TACE/TAE抵抗后的HAIC治疗 TACE是目前公认的对失去手术治疗的原发性肝癌患者最常用非手术治疗方法之一，然而在多次重复进行之后，TACE治疗效果不佳，2010年日本肝脏病学会(JSH)首次定义了TACE手术失败/抵抗。Kodama等[24]报道，对出现了TACE抵抗的HCC患者接受HAIC治疗相比于索拉非尼虽然能明显改善肿瘤应答率(18%vs.3%，P=0.01)，但并不能延长患者的生存期(7个月vs.7个月)，出现这种情况的原因可能是TACE抵抗的患者中，由于多次介入治疗导致的血管狭窄和药物敏感性的降低导致HAIC效果不佳。Guo等[25]对不可切除的HCC患者分别采用TAE+HAIC和TACE治疗，结果显示在BCLC C期的患者中TAE+HAIC组可以明显提高患者的疾病控制率并延长复发时间。HCC患者行TAE术后继续接受HAIC治疗似乎是一种矛盾的方案，但是因为肿瘤内可能存在细小的供血动脉，而这些动脉在DSA下又难以观察到，行TAE术栓塞效果不佳，所以TAE+HAIC的联合疗法可以取得更佳的疗效。

(三) HAIC联合放疗 尽管由于肝脏对放射的耐受性低导致HCC的放射治疗受到限制，但随着基于CT的3D-CRT的发展，局部放疗已经被用于HCC的治疗。有研究报道，对于伴有门脉癌栓的HCC患者采用局部放疗后中位生存期和肿瘤应答率分别达到了6～13个月和40%～57%[26]。日本的一项回顾性研究[27]也表明，HAIC联合放疗在延长患者生存期和复发时间方面显著优于索拉菲尼，且治疗相关不良事件发生率较低。这些研究结果提示，对于中晚期HCC患者，除了指南推荐的靶向药物之外，HAIC联合放疗是一种值得考虑的治疗方案，尤其对于伴有门脉癌栓的中晚期HCC患者。

(四) HAIC联合射频消融 随着影像诊断技术的进步，肝癌的早期诊断率不断提高，接受射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗的患者数量逐渐增加，但射频消融术后5年内肝癌的复发率达到了70%～80%[28]。一项前瞻性随机对照试验[29]结果显示，基于顺铂的HAIC联合射频消融与单独射频消融相比并没有能够降低HCC患者的1年复发率，但是在防止远期肝内复发方面优于单独射频消融；联合治疗组术后只出现一例胆囊炎和一例高血钾不良事件，安全性可控。

三、HAIC新辅助治疗

HAIC作为一种新辅助治疗方式也逐渐被应用于中晚期HCC。Moran等[30]报道肝癌切除术后接受辅助HAIC治疗的患者总生存期显著优于单纯手术治疗(54.94个月vs.31.5个月，P<0.05)，然而通过亚组分析发现在肿瘤>7 cm的患者中，接受术后辅助HAIC并不能改善患者预后，因此在考虑接受术后辅助HAIC治疗前应先进行初步评估。此外，HAIC作为术前的辅助治疗也逐渐得到推广应用。Lee等[31]对肝功能良好的中晚期HCC患者进行术前HAIC治疗，其中部分患者随后接受了肝癌切除术，其总生存期显著优于只接受HAIC治疗的患者(37±6.6个月vs.13±1.4个月)，且没有出现与肝功能相关的术后死亡事件，这表明对于肝功能良好的中晚期HCC患者，接受辅助HAIC降级后肝切除术是一种有效且安全的治疗方案。

综上，目前临床上HAIC多用于局部晚期HCC患者，尤其适合伴有门脉癌栓、不可行手术切除、产生TACE抵抗的晚期HCC患者。进行索拉非尼或仑伐替尼靶向治疗的HCC患者可以在治疗初期选择联合HAIC进行联合治疗，可能会取得更加满意的疗效。此外，在可以接受手术或者消融治疗的HCC患者中，选择HAIC进行辅助治疗，能达到延长复发时间、改善预后等效果。

四、HAIC疗效预测指标

既往研究证实AFP水平和肝功能储备情况是影响HAIC疗效的重要因素。Yamamoto等[32]分析了HAIC治疗前后AFP和脱-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)的动态变化与疗效之间的关系，最终发现治疗后两周完全、部分缓解的患者和疾病稳定、进展患者之间AFP比值和DCP比值存在明显差别,当治疗前后AFP比值和DCP比值为0.79和0.53时，患者的疗效存在显著差异。这说明在接受HAIC治疗两周后，血清AFP和DCP的下降能够较好预测治疗的疗效，另一方面也提示如果患者在HAIC治疗后AFP和DCP比值未达到最佳比值，这些患者则被视为对HAIC治疗无效，建议改为分子靶向药物等其他治疗。

MRI检查技术已经广泛应用于肝癌的诊断和随访。Sung等[33]发现磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted resonance imaging，DWI)的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)可以预测BCLC B期或C期患者HAIC治疗的疗效。通过影像学对HAIC治疗效果进行评价，可以筛选出对HAIC治疗早期无应答的患者，对随后治疗方案的选择和制定提供了一定的参考价值。

五、安全性与并发症

HAIC的安全性在许多研究中得到了验证，HAIC最常见的不良事件主要是导管和化疗药物相关的并发症。导管相关并发症的发生率随着介入操作技术和材料的发展已经显著降低(<4%)，包括：导管堵塞、导管头端移位、肝动脉狭窄或闭塞、感染、皮下血肿等。化疗药物相关不良反应包括消化道症状(腹泻、恶心呕吐等)、肝功能受损、发热等[34]，一般只需对症处理即可。

六、小结与展望

多项研究已经证实HAIC治疗中晚期HCC的价值，尤其对伴有门脉癌栓或大血管侵犯的患者更为有益。HAIC治疗方案的进一步优化，HAIC联合分子靶向药物或/及免疫检查点抑制剂，或联合其他治疗方法，是HAIC治疗中晚期肝细胞癌进一步研究的方向。