常规降糖基础上联合达格列净片对青年T2DM并发肝病患者肝功能与血管内皮功能的影响

邓晓君

【关键词】 达格列净片 2型糖尿病 肝病 肝功能 血管内皮功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Dapagliflozin Tablets combined with routine hypoglycemic on liver function and vascular endothelial function in young patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with liver disease. Method： A total of 108 young T2DM patients with liver disease admitted to our hospital from January to June 2020 were selected as the research objects. The patients were divided into routine hypoglycemic group and combined hypoglycemic group by envelope random number method， 54 patients in each group. The routine hypoglycemic group was given Metformin to control blood glucose， and the combined hypoglycemic group was given Dapagliflozin Tablets to control blood glucose on the basis of the routine hypoglycemic group， two groups were treated for 4 weeks. The curative effect and the occurrence of adverse symptoms in two groups were observed. Blood glucose， liver function and endothelial function were compared between two groups before and after treatment. Result： The total effective rate of the combined hypoglycemic group was 96.30%， which was higher than 85.19% of the conventional hypoglycemic group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of fasting blood glucose， 2 h postprandibular blood glucose， AST， ALT， GGT and TXB2 in two groups were lower than those of before treatment， and the above indexes in the combined hypoglycemic group were lower than those in the routine hypoglycemic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of PGI2， ET-1 and 6-Keto-PGF1α in two groups were higher than those of before treatment， and the combined hypoglycemic group were higher than those of the routine hypoglycemic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reaction in the routine hypoglycemic group was 11.11%， compared with 9.26% in the combined hypoglycemic group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： On the basis of conventional hypoglycemic therapy combined with Dapagliflozin Tables in the treatment of young patients with T2DM complicated with liver disease， it can effectively control the blood glucose level， improve liver function and vascular endothelial function.

[Key words] Dapagliflozin Tablets Type 2 diabetes mellitus Liver disease Liver function Vascular endothelial function

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.004

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以血糖水平异常引起一系列代谢异常的疾病，呈年轻化发展趋势[1-2]。除糖尿肾病外，糖尿肝病也属于常见的T2DM合并症，控制T2DM并发肝病进展需注重血糖管理，需要降糖药物维持稳定的血糖水平。二甲双胍为目前T2DM临床最常见降糖药物，但单用二甲双胍降糖的效果并不佳[3]。达格列净片作为投入市场的新型降糖药物，在产生降糖效果的同时，还具有潜在的肝肾保护功能，如可有效改善肝功能指标和血管内皮功能，应用在T2DM并发肝病治疗中可起到一定的临床效果[4-5]。本研究观察常规降糖基础上联合达格列净片对青年2型糖尿病（T2DM）并发肝病的临床疗效，并分析其对患者肝功能与血管内皮功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1-6月本院收治的108例青年T2DM并肝病患者为研究对象。（1）纳入标准：①均符合T2DM的临床诊断标准[6];②合并肝病，肝功能指标明显异常;③18～35周岁。（2）排除标准：①既往降糖药物应用史;②其他严重器质（如心、肺、肾等）疾病;③交流障碍，如精神性疾病、语言沟通不利;④非首次确诊;⑤对本研究所用药物过敏。采用信封随机数字表法分为常规降糖组和联合降糖组，每组54例。患者签署研究知情同意书，研究获医院伦理学委员会批准。

1.2 方法 常规降糖组和联合降糖组均实施常规临床治疗方案，包括血压管理、糖尿病饮食指导（低盐、优质低蛋白）和科学运动指导。常规降糖组予以盐酸二甲双胍缓释片[生产厂家：默克制药（江苏）有限公司，批准文号：国药准字J20171052，规格：0.5 g×30片/盒]降糖，餐后口服，0.25 g/次，3次/d，持续4周。联合降糖组予以二甲双胍联合達格列净片[生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20170040，规格：10 mg（以C21H25ClO6计]控制血糖，餐后口服，10 mg/次，1次/d，持续4周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组的治疗效果，显效：血糖和肝功能指标均得到明显控制，即空腹血糖和餐后2 h血糖下降幅度≥30%，且肝功能异常指标恢复正常;有效：血糖和肝功能指标均得到控制，即空腹血糖和餐后2 h血糖下降幅度达到10%～29%，且肝功能异常指标有改善;无效：血糖和肝功能指标均控制无效，即空腹血糖水平和餐后2 h血糖水平的下降幅度<10%，且肝功能无改善或恶化[7]。总有效=显效+有效。（2）比较两组治疗前后血糖相关指标，于治疗前和治疗4周后测定空腹血糖及餐后2 h血糖水平。（3）比较两组治疗前后肝功能指标，于治疗前和治疗4周后测定AST、GGT和ALT水平。（4）比较两组治疗前后血管内皮功能指标，于治疗前和治疗4周后测定6-keto-PGF1α、ET-1、PGI2、TXB2等血管内皮功能指标参数。（5）比较两组不良反应情况，包括尿频、低血糖、多尿、尿路感染。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 常规降糖组54例，男29例，女25例;年龄22～34岁，平均（28.21±2.34）岁。联合降糖组54例，男28例，女26例;年龄20～35岁，平均（28.25±2.28）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 联合降糖组治疗总有效率为96.30%，高于常规降糖组的85.19%，差异有统计学意义（字2=4.230，P=0.039），见表1。

2.3 两组治疗前后血糖相关指标比较 治疗前，两组空腹血糖、餐后2 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组空腹血糖、餐后2 h血糖水平均低于治疗前，且联合降糖组上述指标均低于常规降糖组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.5 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗前，两组TXB2、PGI2、ET-1、6-keto-PGF1α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组TXB2水平均低于治疗前，且联合降糖组低于常规降糖组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组PGI2、ET-1、6-keto-PGF1α水平均高于治疗前，且联合降糖组均高于常规降糖组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较 常规降糖组不良反应发生率为11.11%，与联合降糖组的9.26%比较，差异无统计学意义（字2=0.094，P=0.908），见表5。

3 讨论

T2DM占所有糖尿病的90%以上，T2DM患者并发肾病、腹部肥胖等代谢综合征占比可达70%以上[8]。近年流行病学数据显示，T2DM患者并发肝病可达20%，其主要原因在于胰岛素抵抗导致肝脂肪组织增多，影响肝脏血液供应和神经分布，导致肝功能受损从而诱发肝损伤性疾病[9]。从目前T2DM合并肝病的临床治疗方案来看，仍然以血糖控制为首选，其主要目的在于控制血糖水平，防止血糖异常加剧肝病进展，故治疗T2DM合并肝病必须注重对血糖水平的良好控制[10]。二甲双胍主要通过提升胰岛素水平来促进机体摄取和利用葡萄糖，从而产生一定的降糖效果[11]。文献[12]显示，单纯二甲双胍应用于T2DM具有较佳临床效果，但对于发展至T2DM合并肝病患者的血糖控制效果欠佳，故临床多配合其他药物提升血糖控制效果。

Na-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是一种高效葡萄糖转运物质，其可促进原尿中大部分葡萄糖被重吸收，同时其也可阻断近曲小管葡萄糖的释放，故为血糖控制的另一个临床靶点[13]。达格列净片是一种与二甲双胍作用机制完全不同的新型降糖药物，通过抑制SGLT2表达来实现血糖控制[14]。正是由于达格列净片的这种不依赖胰岛素的独特降糖作用机制，故其也可与其他作用机制降糖类药物联合应用。本研究结果显示，联合降糖组的治疗总有效率高于常规降糖组，且血糖改善情况也优于常规降糖组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示常规降糖基础上联合达格列净片治疗青年T2DM并发肝病的效果确切，可有效控制血糖水平，这与文献[15-16]研究结果吻合。

在健康人体血清中，ALT、AST、GGT通常含量很低，但当人体肝功能发生损伤或发生病变时，其活性表达会迅速升高[17-18]。本研究中，常规降糖基础上联合达格列净片可改善青年T2DM并发肝病患者的血清ALT、AST、GGT异常表达，提示常规降糖基础上联合达格列净片可有效改善青年T2DM并发肝病患者的肝功能。国外临床研究显示，达格列净片治疗T2DM并发肝病可显著改善肝功能指标[19]。Kwon等[20]研究推测其可能机制主要包括两个方面：其一，达格列净片联合常规降糖药物可提升降糖效果，抑制异常血糖水平对肝的损伤;其二，肝内脏脂肪积累是T2DM患者长期肝肾损伤事件的独立危险因素，而达格列净片独特作用机制可降低胰岛素抵抗所导致的肝内脏脂肪积累。

心血管事件是T2DM終末期常见并发症，改善内皮血管功能有助于降低T2DM并发肝病患者心血管事件风险[21]。TXA2和PGI2均为内皮血管功能常见参数指标，两者分别具促血小板聚集作用和舒张血管作用，正常机体中的TXA2/PGI2处于动态平衡，然而当异常生理作用时，如T2DM发病时，TXA2的表达会显著增加，PGI2会显著降低，从而打破血管系统平衡，导致血管性的血液流变学障碍[22]。另外，ET-1作为是血管内皮细胞生成的重要因子，在一定的程度上反映了内皮细胞损伤的程度[23]。而6-keto-PGF1α作为多功能的内皮细胞生长因子，是内皮细胞生理功能的调节细胞因子[24]。本研究结果显示，常规降糖基础上联合达格列净片可有效改善青年T2DM并发肝病患者的血管内皮功能，这可能在预防T2DM并发肝病患者心血管事件发生中有重要的意义。但其实达格列净片独特作用机理也有可以预见的副作用，如其抑制原尿中葡萄糖的重吸收，这可导致原尿中葡萄糖进入终尿，这可导致排尿后尿道残留葡萄糖增加，易滋生细菌而使尿路感染[25-26]。本研究在临床用药安全性上并未体现这个结果，这可能与本研究样本量较小有关，这仍需后续进一步分析。

综上所述，常规降糖基础上联合达格列净片治疗青年T2DM并发肝病的效果确切，可有效控制血糖水平，改善肝功能和血管内皮功能，在青年T2DM并发肝病临床治疗中具有较高的临床价值。

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（收稿日期：2020-09-09） （本文编辑：姬思雨）