膝骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究进展

张程 吴忠书 李子祺 沈莹珊 庄至坤 袁颖嘉 何伟 魏秋实,*

1. 广州中医药大学骨伤科研究所，广东 广州 510378 2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405 3. 广州中医药大学第三附属医院关节科，广东 广州 510378 4. 福建中医药大学附属泉州市正骨医院关节科，福建 泉州 362000

膝骨关节炎(osteoarthritis of the knee, KOA)与骨质疏松症(osteoporosis, OP)均属于老年退行性病变。OP以骨吸收异常活跃，骨代谢平衡失调，导致骨微结构改变，骨脆性增加，骨折危险性增加为特点[1]。随着对KOA的深入理解，KOA不再被认为是单纯的软骨退变，还包括软骨下骨改变、骨赘形成、滑膜炎症以及韧带和肌肉的改变，从而引起关节僵硬、疼痛及功能障碍[2]。不当的力学刺激、肥胖、年龄、炎症、雌激素缺乏等均是KOA的病因，这些病因可通过多种方式作用于不同的关节组织，例如，直接作用于关节软骨，引起软骨基质的降解，亦或是间接的作用于软骨下骨、滑膜，韧带的组织从而进一步导致软骨的退变。由于病因的多样性，以及在疾病的不同阶段主要受累的组织不同，KOA往往表现为多种表型。而其中常见的表型主要有生物力学型、骨质疏松型、代谢型以及炎症型KOA，其中骨质疏松型KOA引起越来越多研究者的兴趣[3]。

以往的很多文献多认为KOA与OP无明显相关性，或成负相关，通过回顾近期的文献，我们发现KOA与OP在流行病学、病理机制及治疗方面具有紧密的相关性。OP可能是KOA早期的病理特点，即在KOA早期，软骨下骨骨吸收增强、软骨下骨骨髓改变、骨强度减弱，进而引起或加重软骨的退变。因此，本文就OP与KOA在流行病学、病理机制以及治疗上的相关性做一综述，以期更好的理解OP在KOA病理过程中的作用，并针对这一机制研究出更有效的靶向治疗方案。

1 流行病学相关性

KOA与OP具有共同的致病因素，如年龄、性别、遗传及炎症等[4-5]。最近的流行病学调查显示我国60岁以上KOA患病率约为8.1 %，其中女性高于男性，农村地区高于城市[6]；同样的，我国50岁以上人群OP患病率为19.2 %，65岁以上高达32 %，均为女性高于男性，农村地区高于城市。可见两病患病人群具有相似分布规律，即好发于中老年女性，这也与临床上两种疾病常并发于同一患者相吻合。且KOA与骨质疏松性骨折均具有较高的致残率，导致劳动力下降，为社会经济造成巨大负担[7]。早年的研究多认为KOA与OP有着相互对立的关系，或者不相关[8]，近些年随着对软骨下骨研究的深入，逐步认识到软骨下骨重建与OP在KOA发病过程中起着重要作用[9-10]。这些相互矛盾的文献报道充分说明，并不是所有KOA患者都合并有OP，但KOA与OP确有可能同时出现在同一个患者身上。

2 病理机制的相关性

2.1 雌激素在OP与KOA病理机制的作用

尽管OP的发病机制尚未完全明确，但雌激素缺乏在OP的发病中具有重要作用。生理状态下，成骨细胞可产生核因子-κB受体活化体配体[(receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand， RANKL)]，与破骨细胞前体细胞上的RANK结合，促进破骨细胞分化，雌激素可通过作用于成骨细胞上的雌激素受体，促进骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达，OPG可与RANKL竞争性结合RANK，抑制破骨细胞生成，维持OPG-RANKL-RANK轴的平衡，绝经后雌激素水平下降，导致破骨细胞的异常活跃，骨吸收增强，造成骨量减少[11]。也有研究认为，雌激素具有抗氧化作用，当绝经后雌激素水平下降时，体内活性氧过量产生，而活性氧可促进破骨细胞生成，抑制成骨细胞成骨作用，同时促进成骨细胞与骨细胞凋亡，造成骨量减少[12]。据统计，在50岁之前，KOA在男性中的发病率高于女性，50岁以后，女性KOA患病率迅速增加，高于男性[13]。这提示KOA的发病与雌激素的水平相关。事实上，早在95年之前，Cecil便最早提出KOA与女性绝经相关。关节软骨中存在雌激素受体α、β(estrogen receptor，ER-α和ER-β)，雌激素通过与受体结合，调节软骨细胞基质合成与分解，保护关节软骨[14]。此外雌激素还可抑制软骨细胞合成白细胞介素(interleukin，IL)1,6(IL-1、IL-6)、基质金属蛋白酶(MMP-1、MMP-13)等软骨细胞损伤因子来延缓软骨退变。体外研究显示，在一定剂量范围内，雌二醇可促进软骨细胞基质蛋白合成，当超过正常范围后，便会转为抑制作用[15]。

另一方面，雌激素下降，抑制破骨细胞的作用减弱，软骨下骨吸收增强，而软骨下骨改变已被证实是引起KOA发病与进展的关键因素[16]。Sniekers等[17]对小鼠切除卵巢后，分别用雌激素与双磷酸钠进行干预，发现小鼠关节软骨破坏，软骨下骨变薄，而雌激素与双磷酸盐均可增加软骨下骨厚度，延缓软骨退变。Bellido等[18]将新西兰兔分为KOA组、OP组、KOA+OP组与对照组，结果发现KOA+OP组软骨下骨骨小梁厚度低于其他3组，而骨组织内MMP9与RANKL/OPG值高于其他3组，且软骨退变程度与软骨下骨骨质疏松呈正相关。实际上，软骨下骨为关节软骨提供了结构支撑，发挥减震作用，软骨下骨力学结构改变与软骨退变密切相关。研究发现，软骨下骨高转换与持续应力可致软骨下骨骨髓损伤，这一结构改变可通过改变关节生物力学应力分布来加重关节软骨破坏[10,19]，此外软骨下骨损伤后可释放一些可溶性炎症介质，这些介质可在软骨下骨与软骨间迁移，引起深层软骨的退变[20]。临床上运用抗骨吸收剂与减重治疗可减少骨髓损伤范围[21-22]。除了对软骨、软骨下骨作用外，韧带、滑膜等其他关节组织中也含有ER，雌激素可减少滑膜炎症因子的分泌来阻止关节的退变[23]。由此可见，雌激素水平不足时可通过多种方式(破坏软骨、软骨下骨吸收、滑膜炎症)导致KOA，而软骨下骨改变在KOA的发病与进展中起着至关重要的作用，甚至早于软骨的退变[24]。

2.2 炎症因子在KOA与OP病理机制中的作用

炎症因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor，TNF-α)等可通过影响骨代谢与软骨代谢而在KOA与OP的病理进程发挥作用。OP可分为原发型和继发型，各型OP患者体内炎症因子水平均会有所升高，尤其是继发性OP，如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、强直性脊柱炎、狼疮性肾炎等炎症性疾病，往往具有较高的脆性骨折风险[25]。体外实验表明，炎症因子可直接与破骨细胞上受体结合刺激破骨细胞活性，也可通过激活RANKL-RANK-OPG系统诱导破骨细胞生成，提高骨转换水平，引起骨量丢失[26]。

OA早年被认为是非炎症性关节疾病，仅涉及关节软骨的结构破坏，近些年人们发现KOA是一种区别于RA的低水平炎症关节疾病[27]。研究显示，KOA患者体内炎症因子水平略高于正常人，但远低于RA患者[28]。一般来说，机械刺激、高龄、性激素水平下降、肥胖等多种因素均可诱导炎症因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的产生，这些因子又进一步促进MMPs等关节软骨降解酶的产生[29]。其中尤其是MMP-13，它不仅可降解胶原蛋白，还可降解蛋白聚糖分子蛋白，从而在软骨基质的破坏中发挥双重作用[30]。而软骨基质降解产物反过来又可刺激炎症因子的释放，形成恶性循环，进一步破坏关节软骨[31]。目前关于MMP抑制剂靶向治疗KOA已开始进行，但似乎缺乏有效的证据[32]。炎症因子除直接影响软骨代谢外，还可通过影响软骨下骨骨代谢加重KOA进程。炎症因子诱导破骨细胞的生成，是软骨下骨骨吸收大于骨生成、骨强度改变，进而加速软骨的退变。尽管炎症因子在KOA发病与进展中的作用已被证实，但是由于涉及KOA的炎症因子种类繁多，各种因子间通路的复杂性，以及同一因子在生理、病理状态下可能发挥多方面作用，所以需要进一步研究来明确各种因子在软骨破坏与修复中的具体机制[27]。可以明确的是，炎症反应往往发生在KOA影像学结构改变之前，炎症因子及其受体的靶向抑制可能为阻止KOA软骨退变提供新的希望。

3 治疗上相关性

目前治疗KOA常用的药物可分为缓解症状类与软骨保护类，前者主要有非甾体类抗炎药、阿片类镇痛药等，但是这些药物仅能缓解症状，长期服用会出现胃肠道反应及成瘾性。后者主要有透明质酸钠、硫酸软骨素、硫酸氨基葡萄糖等，但疗效尚存争议。尽管软骨下骨改变是否发生于软骨退变之前尚存在争议，但可以肯定的是干预软骨下骨可能会间接影响软骨退变[9,16]。根据这一病理机制，抗骨吸收剂可能对延缓KOA的病理进程具有潜在的疗效，针对这一类药物治疗KOA的实验也正在进行中。

3.1 双膦酸盐类

双膦酸盐类药物主要作用是抑制破骨细胞活性，是治疗骨质疏松的常用药物，考虑到其可降低KOA早期软骨下骨异常高转换，常被用于KOA的治疗中，特别是本身合并有骨质疏松的患者，其疗效可能更明显。此外，也有研究[33]显示，双膦酸盐亦可通过潜在的抗炎作用保护KOA患者软骨退变。有大量动物实验[34-36]显示，多种双膦酸盐类药物(如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利赛膦酸钠等)均可延缓KOA的进展。一项木瓜蛋白酶联合跑步诱导的大鼠KOA模型实验中，早期进行阿仑膦酸钠干预，12周后，相比于安慰剂组，阿伦膦酸钠组软骨下骨孔隙率、骨赘减少，相应的软骨退变也更少，同时研究者还观察到，阿伦膦酸钠有效地降低了KOA关节中滑膜巨噬细胞的活化水平[37]。

软骨下骨髓损伤(bone marrow lesion，BML)是KOA患者常见的病理改变，尽管其具体病理机制尚未完全阐明，有研究认为它可能代表软骨下骨高转换引起的微骨折，且与疼痛及软骨的丢失密切相关[10]。Varenna等将[38]64名急性疼痛的KOA患者随机分为奈立酸盐组和安慰剂组，前10 d每4天静脉注射一次奈立酸盐(100 mg/次)或安慰剂，随访60 d，结果显示奈立酸盐组第10天时疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)便显著减少，60 d时减少更加明显，BML的MRI评分也显著减少，而安慰剂组无明显变化。另一项有关唑来膦酸的多中心RCT研究，经过24个月的随访，与对照组相比，静脉注射唑来膦酸(5 mg/年)可以延缓软骨的丢失，减少疼痛评分与BML面积[39]。

事实上，双膦酸盐干预的时机对于其疗效也是至关重要的。Mohan等[40]分别在超早期(0～2周)、早期(2～6周)、中晚期(6～10周)不同时间点用阿伦膦酸钠干预大鼠KOA模型，结果显示超早期干预不仅能减少软骨下骨丢失，还可以对抗软骨降解。最近的一项Meta分析，纳入7篇RCT研究，最终得出结论为双膦酸盐对改善疼痛与结构退变没有明显帮助，但作者分析这与疾病所处的阶段不断变化有关，软骨下骨高转换是KOA初期的典型特征，这些RCT所纳入的KOA患者多处于早期或中期，软骨下骨重建趋于平缓，此时已过了双膦酸盐干预的最佳时期，因此可能会影响其疗效[41]。

除了可缓解疼痛及延缓结构性退变外，也有证据表明双膦酸盐可以降低关节置换的风险。有研究者利用台湾地区保险数据库数据进行回顾性的队列研究，研究对象为合并骨质疏松的KOA患者，其中双膦酸盐使用者16 276例，非使用者123 791例，经过平均902 d的随访，发现双膦酸盐组膝关节置换风险显著降低(adjusted HR：0.76；95%CI：0.69～ 0.83，P<0.001)，且双膦酸盐使用时间越长，使用率越高，风险越低。而且，在超过5年的随访后，长期坚持使用双膦酸盐还可显著降低止痛药物的使用量[42]。同样的，来自英国健康促进网络数据库的数据，共纳入2 006名双膦酸盐使用者，采用倾向分数匹配法匹配2 006名非使用者，随访3年，双膦酸盐使用者膝关节置换风险降低约25 %，针对潜在的混杂因素进行敏感性分析后，仍然支持这一结论[43]。

3.2 雌激素相关药物

雌激素相关药物可通过直接作用于关节软骨，或间接作用于软骨下骨、滑膜、韧带等其他组织来治疗KOA。体外实验与不同动物模型中均显示了雌激素对软骨等关节组织的保护作用[44-46]。而且，Andersson等[47]发现，选择性雌激素受体调节剂(estrogen receptor modulators，SERMs)拉索昔芬与巴多昔芬具有抑制关节炎症和保护骨量丢失的双重作用。在一项大样本量的观察性研究中，相比于未使用抗骨吸收药物，雷洛昔芬可以显著减少KOA患者软骨下骨损伤程度[48]。然而并非所有研究结果都支持雌激素的有效性，一项纳入雌激素治疗KOA动物模型实验的系统综述中，有一半的实验表明雌激素对关节软骨没有保护作用，但所有的实验均证实SERMs对KOA有效[49]。由于雌激素具有增加乳腺癌、子宫内膜癌以及心血管事件的风险，以及其疗效的不确定性，限制了其在临床上使用，相比之下，SERMs可选择性作用于相应组织，可能表现得更加安全与有效[50]。

3.3 降钙素类

降钙素类是是一类抗OP治疗的成熟的药物。它可通过直接与破骨细胞上降钙素受体结合发挥抗骨吸收作用。传统降钙素类有鼻吸入剂和注射剂两种剂型，近年来，口服剂型也在进行临床前期研究[51]。降钙素被认为可能成为治疗早期KOA的潜在的修饰性药物，研究发现，除了可影响软骨下骨骨代谢外，降钙素还有直接的软骨保护作用[52]。Nielsen等[53]在大鼠动物实验中发现，与单纯半月板切除诱导KOA模型相比，用半月板切除联合去卵巢术诱导的 KOA+OP模型软骨及软骨下骨损伤更严重，表明OP会加重KOA的病理变化，而使用降钙素干预后可显著改善这一病理变化。同样的，另一项大鼠前交叉韧带切除+去卵巢模型中，降钙素可通过促进蛋白聚糖与黏多糖的合成，抑制MMPs等胶原溶解酶的产生而发挥软骨保护作用，这可能与其可上调软骨细胞中TGF-β的表达有关[54]。

尽管大量研究显示了降钙素治疗KOA的有效性，但大多仅仅是展示了这一有利治疗结果，其中具体的作用机制尚不清楚。体外细胞实验显示，降钙素可减少软骨合成NO来抑制软骨细胞的凋亡，同时抑制炎症因子IL-1β，TNF-α的产生防止软骨降解，而其抗凋亡与抗炎作用的发挥可能得益于对MAPK/Wnt/NF-κB通路的抑制[55]。

降钙素治疗KOA的有效性在临床研究中也有所显现。一项回顾性研究中，相较于治疗前，治疗6个月后降钙素除了可改善KOA患者的疼痛与功能外，还显著降低血液NO与尿液II型胶原C-末端肽交联(C-terminal telopeptide type II collagen，CTX-II)水平[56]。另外多项RCT研究也展现了降钙素对软骨代谢指标的影响，与对照组相比，口服降钙素治疗3个月后，患者尿液中CTX-II水平显著降低[57-58]。然而，并非所有研究都支持上述结论，也有不少研究表明降钙素对KOA结构改变无明显改善[59]。部分原因可能是KOA是多因素导致的整个关节的退变，不同阶段的主要矛盾有所不同，单一机制的药物不太可能适用于所有KOA表型，因此要针对具体的表型选择最合适的药物进行干预[60]。

综上所述，随着对KOA病理机制研究的深入，大量的证据已经表明抗骨质疏松治疗对延缓KOA的进展有益。但前提是选择合适的KOA表型，即骨质疏松性KOA，以及在KOA的早期的及时干预。目前还需要更多的多中心大样本RCT研究来阐明骨质疏松与KOA的具体关系，以及开发新的特效药物来从根本上逆转KOA结构上的改变。

4 结论

KOA与OP存在相同的危险因素，具体到个人时，共同的危险因素越多，同时发病的可能性便越高，且两病可互为因果，加重彼此。由于目前对早期KOA缺乏有效的诊断方法，以及疾病所处的阶段不同，使得研究者们对KOA和OP的关系的认识存在分歧，但越来越多的研究已经证实KOA早期软骨下骨骨吸收增强，故临床上我们在治疗KOA时，应认清疾病所处的阶段，是否伴有OP，对患者进行分层。当KOA早期患者同时伴有OP时，运用抗骨吸收药物可能对阻止KOA的进展有不错的效果。