18F-FDG PET/CT影像组学在非小细胞肺癌中的研究进展

张慧媛，孟祥溪，周欣，李囡

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142；*通信作者 李囡 rainbow6283@sina.com

肺癌的发病率和死亡率均居全国首位，2020年中国癌症死亡人数约300万，肺癌死亡人数为71万，占癌症死亡总数的23.8%[1]。尽管肺癌的治疗方法不断多样化，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等，但其5年生存率仍较低，仅为19%[2]。目前，肺癌的诊断主要依靠影像学检查。PET/CT能同时提供病灶的解剖和代谢信息，极大地提高了肺癌的早期诊断与疗效评估水平，是肺癌诊断和分期的重要成像技术[3-4]。随着医学影像技术与人工智能技术的不断发展与提高，影像组学的概念被提出，并在癌症的诊疗中展现出巨大的潜力。目前影像组学应用广泛，可用于鉴别肿瘤良恶性、肿瘤分期、病理分型、预测基因突变和分子表型、预测预后等，在癌症研究中日益重要。医学影像的作用正从最初的诊断工具演变为个性化精准医疗背景下的核心角色[5]。本文拟对PET/CT影像组学在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的研究进展进行综述。

1 影像组学的概念及流程

1.1 影像组学的概念 Philippe Lambin于2012年首次提出影像组学的概念，之后不断被完善，目前影像组学可定义为借助计算机软件将医学影像图像转化为海量的定量影像特征，运用统计学和（或）机器学习的方法进行量化分析，筛选出最有价值的影像组学特征，从而辅助临床决策[6]。影像组学技术克服了传统医师判读图像的局限性和主观性，将图像特征转化为可以进行客观、定量分析的数据信息，极大地拓展了医学影像的临床应用价值，对于目前蓬勃发展的精准医学具有重要意义。

1.2 影像组学的流程 主要包括图像获取与重建、图像分割、特征提取和选择、模型建立和评估。

1.2.1 图像获取与重建 影像组学分析要求图像数据具有较高的一致性。目前影像组学的图像获取主要来自CT、MRI和PET/CT，这些检查设备通常在采集参数和重建算法上有很大的差异，缺乏一定的标准，当对图像进行分析以提取特征时，由于参数的不同可能会导致误差，因此，利用标准化的成像协议从而去除可能的混杂变异因素非常重要[7-8]。

1.2.2 图像分割 图像分割是影像组学中的重要步骤，指从医学图像中分割出感兴趣区（ROI），即病灶，从而可将医学影像图像转化为能够进行特征提取的图像。图像分割直接影响后续所提取的影像组学特征质量，进而影响研究结果的正确性和准确性[9-10]。目前，图像分割方法主要包括自动分割、半自动分割、手动分割。自动分割方法简便、高效；但是自动分割算法种类繁多，准确性不一，不同的情况选择何种算法目前尚无统一标准。手动分割是由专业的影像科医师进行勾画，精确度高；但是费时费力，不适用于大数据的处理，且易受主观因素影响。有研究表明，手动分割的肿瘤轮廓在操作者之间具有很大的差异[11]。因此，计算机辅助勾画、人工进行管理的半自动分割方法较为理想。

1.2.3 特征提取和选择 特征提取是影像组学的核心步骤。特征大致可分为4类：①反映肿瘤强度的基于一阶统计量的直方图特征，如能量、熵、均方根等；②反映肿瘤形态和大小的特征；③描述肿瘤内部异质性的纹理特征，如灰度共生矩阵特征；④小波特征。目前，已有开源的特征提取软件如PyRadiomics等，可实现组学特征提取过程的标准化和可重复操作。进行特征提取时通常会提取出大量的特征，但在一定数据量下，过多特征可能会产生不利影响，因此需要对特征进行筛选，去除冗杂、高度相关或贡献有限的特征，从而避免过拟合。特征选择主要有过滤法、嵌入法、包装法，根据具体情况及相应临床目的选择不同的筛选方法。

1.2.4 模型建立和评估 影像组学的最终目的是解决临床实际问题、辅助临床决策。提取并筛选出的影像组学特征需要建立预测模型，从而发现与临床信息的潜在关联。模型的建立一般采用机器学习的方法，多种模型显示出其在影像组学分析中的有效性，如逻辑回归（logistic regression，LR）、支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林（random forest，RF）、主成分分析（principal component analysis，PCA）、人工神经网络（artificial neural networks，ANN）、LightGBM、XGBoost等。每种模型均有其自身的优势和局限性，一般根据研究人员的经验选择模型。建立模型后，应对其性能进行评估和验证。最终评估指标常采用准确度、敏感度、特异度、受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）等。

上述影像组学流程适用于各种医学成像模态。传统上，在CT、MRI和超声中的应用较为广泛。近年来，影像组学在PET/CT及PET/MRI中的应用也不断增加，其基本流程并无差异。与其他成像模态相比，PET/CT的影像组学流程也具有相应的特点。首先，PET/CT中功能模态和结构模态经过同机配准，在图像分割过程中需要调和不同模态之间的关系，处理局部失配等特殊情况。其次，PET和CT特征并不完全相互独立，特别是反映肿瘤形态大小的特征，需要在特征选择过程中进行调节。最后，由于PET/CT设备中，PET受日常校准的影响很大，要关注采集过程中仪器状态是否有漂移，并做好设备的质量控制工作。

2 18F-FDG PET/CT 影像组学的研究进展

2.1 肺结节的良恶性鉴别18F-FDG PET/CT在鉴别肺结节良恶性方面仍面临挑战。传统的PET/CT检查主要依靠医师的临床经验，但部分良性病变无论是CT图像上的解剖形态还是PET图像上的代谢特点均与恶性肿瘤相似，这种相似的影像学表现令人难以准确判断。影像组学比视觉评估具有潜在的优势，因为它是定量和客观的，且部分组学特征无法进行视觉评估。Kang等[12]的研究纳入157例恶性和111例良性患者，分别从CT、薄层CT、PET和PET/CT中提取影像组学特征，结果发现与人工诊断相比，在不影响敏感度的同时，联合PET/CT影像组学和人工诊断可将肺癌诊断的假阳性率从30.6%降低到9.1%，AUC为0.92；并且与单纯PET/CT影像组学相比，联合人工诊断与PET/CT影像组学诊断准确性更高，假阳性率更低。该研究证实了PET/CT影像组学在肺癌诊断中的重要作用，同时也提示临床经验可提高影像组学的性能，可协同影像组学对肺癌的诊断作用。Palumbo等[13]探讨18F-FDG PET/CT影像组学特征鉴别孤立性肺结节良恶性的作用。该研究回顾性分析111例经病理证实的39例良性和72例恶性孤立性肺结节的组学特征，结果显示PET/CT的形态和纹理特征在准确度、敏感度及特异度方面均高于常规影像学特征，证实影像组学特征在区分肺部良、恶性结节方面具有更高的价值。Miwa等[14]研究发现：CT图像上肿瘤形态的复杂性、PET图像的SUVmax、FDG摄取的异质性对鉴别良、恶性肺结节有重要作用，可以提高诊断准确性。

2.2 肺癌的病理分型 不同病理类型的肺癌治疗方法及预后均不同，因此在治疗前明确病理类型是非常必要的。组织活检是诊断病理分型和分期的“金标准”，但活检有创、昂贵且耗时，并且有时受患者临床情况或病变部位的限制，使传统活检应用受限。Yan等[15]研究发现：PET/CT影像组学可有效预测肺癌的组织学亚型，有助于诊断并缩短诊断时间。该研究分别利用CT影像组学、PET影像组学、PET/CT影像组学建立预测模型，预测腺癌、鳞癌、转移性肺癌和其他类型肺癌，其中联合PET和CT影像组学特征预测的准确性最高，为91.2%；单纯CT影像组学、PET影像组学的预测准确性分别为62.9%、79.1%。Hyun等[16]运用机器学习方法区分肺鳞癌和肺腺癌，选择5种机器学习模型（RF、ANN、朴素贝叶斯方法、LR和SVM），发现LR模型优于其他分类器（AUC 0.859，准确性为0.769，F1指数0.774，精确率0.804，召回率0.746），其次是ANN模型，并筛选出5个与肿瘤组织学亚型高度相关的特征：性别、SUVmax、灰阶区长度不均匀性、灰阶区不均匀性和TLG，从而证实PET/CT影像组学特征可以帮助临床医师以无创的方式改善肺癌的组织病理学诊断。Bianconi等[17]分析了PET/CT纹理特征与组织学类型之间的相关性，结果发现鳞状细胞癌的体积（CTvol、MTV）和FDG摄取（SUVmax、SUVmean）明显大于其他组织学类型，而腺癌的摄取则低于其他亚型；同时根据PET的相关参数，发现鳞状细胞癌的异质性明显高于其他组织学类型，而腺癌的异质性则低于其他类型。

2.3 肺癌基因突变及分子表型 近年来，靶向治疗和免疫治疗发展迅速，并显著改善了NSCLC患者的预后。研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变患者使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以获得更长的无进展生存期（progress free survival，PFS）[18-19]，程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）阳性患者进行免疫治疗可以显著延长无进展生存时间和总生存时间（overall survival，OS）[20-22]。目前主要通过活检获得肺癌的基因突变状态和分子表型，由于肿瘤存在异质性，活检组织不能全面反映整个肿瘤的状态，且活检作为有创检查，不宜重复进行。影像组学作为无创性的高级成像分析学科，可以对肿瘤进行整体评估，对于预测基因突变及分子表型具有重要意义。

Mu等[23]报道了基于18F-FDG PET/CT影像组学的深度学习模型，该模型在不同机构的患者队列中对于EGFR基因突变状态的预测具有较高的准确性，结果显示利用PET/CT影像组学区分EGFR的突变状态（野生型和突变型）时AUC在训练组、内部验证组和外部测试组中分别为0.86、0.83和0.81，准确度分别为81.1%、82.8%和78.5%；联合临床资料与影像组学的预测准确性更高，在训练组、内部验证组和外部测试组中AUC分别为0.88、0.88和0.84，准确度分别为82.3%、82.9%和80.0%，但是研究者认为两者之间的微小差异可以忽略。Liu等[24]选用XGBoost建立了肺腺癌EGFR基因突变的预测模型，发现2个PET影像组学特征和8个CT组学特征与EGFR突变有关，预测EGFR19突变时AUC为0.77，预测EGFR21突变时AUC为0.92，构建EGFR突变阳性的整体预测模型AUC为0.87。Zhang等[25]选取SUVpeak 等5个PET 特征和Maximum等5个CT特征构建预测模型，为预测EGFR突变状态提供了一种相对准确、方便、无创的方法。该研究发现EGFR突变组的SUVpeak和Maximum低于EGFR野生组。Yip等[26]的研究也证实了PET影像组学特征对预测EGFR突变的价值，并发现InvDiffmomnor是最具预测性的特征之一，能显著区分EGFR突变阳性和EGFR阴性。

Jiang 等[27]报道了PET/CT 影像组学特征预测NSCLC的PD-L1表达状态，结果显示CT组学特征建立的预测模型较PET组学特征更有效。

2.4 影像组学预测肺癌预后 即使病理类型及分期相同，采用相同的方法治疗后，通常也会出现不同的治疗反应及效果。因此，准确了解患者的预后对于治疗方案的选择和实施至关重要。

Mu等[28]确定了一种有效和稳定的PET/CT影像组学特征，可作为预测免疫治疗反应的生物标志物。此外，利用列线图证实影像组学在评估持续性临床获益（DCB）、PFS、OS等方面的价值。在训练组、测试组、前瞻性测试组中，预测PFS的C指数分别为0.74、0.74、0.77，预测OS的C指数分别为0.83、0.83、0.80，具有指导个体免疫治疗的潜力。Dissaux等[29]通过多中心研究发现，PET/CT成像特征是NSCLC行立体定向放疗患者局部控制的独立预测因素。在接受立体定向放疗的NSCLC中，将PET的一个特征（Information Correlation 2）和CT的一个特征（flatness）相结合，得到训练集中最好的预测模型，敏感度为100%，特异度为96%，精确度为0.98。这些特征可以提供复发相关的信息，并有助于临床决策。Ohri等[30]使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）筛选出1个纹理特征（SumMean）作为OS的独立预测因子，并且发现原发肿瘤较大且SumMean较低的NSCLC放化疗后预后较差。Fried等[31]通过比较Ⅲ期NSCLC，在Log-rank检验（P=0.18比0.001）和一致性指数（0.62比0.58）方面，与单独使用常规预后因素相比，使用PET定量成像特征和常规预后因素可以增强总体生存风险分层。此外，与单独使用常规预后因素生成的模型相比，使用定量成像特征生成的模型在所有患者生存差异方面的一致性指数更高。刘寒冰等[32]报道PET/CT纹理参数与EGFR-TKI疗效相关，从而可用于临床评估疗效，结果表明年龄可预测肺腺癌EGFR-TKI疗效，而PET/CT代谢参数与疗效之间无相关性。

3 总结与展望

尽管影像组学可应用于多种疾病，但目前NSCLC是影像组学研究最广泛和最具特征性的恶性肿瘤。影像组学作为一种新兴的研究方法，已形成了相对完整的理论体系和研究流程。但影像组学在发展中遇到的问题和挑战是双重的。在临床应用方面，影像组学更多地受限于样本收集过程带来的偏倚。目前关于影像组学的研究多是单中心、小样本、回顾性研究，影像组学应用于NSCLC的临床治疗指导之前，尚需进行多中心、大样本、随机临床对照的前瞻性试验进行验证和临床实践。对于个别难以积累影像资料的病例，基于数据特征的影像组学方法也难以充分发挥作用。

此外，影像学还存在方法层面的固有缺陷。与直观的影像学阅片模式不同，影像组学在特征提取的步骤中，很难寻找特征及特征组合在生理、代谢或解剖层面的意义，缺乏可解释性。另外，图像标准化、图像配准和数据共享等问题是影像组学临床应用的主要挑战和限制。

影像组学可以帮助发现和揭示嵌入在医学图像中的重要信息，为影像诊断提供辅助信息、指导治疗决策等。基于人工智能技术的影像组学在医学领域尚处于起步阶段，尚未广泛应用于临床工作中，随着影像技术的发展和机器学习方法的提升，仍有很大的发展空间，未来将会持续成为临床医学研究的热点，研究前景广阔。在精准医疗时代，影像组学在为未来个性化治疗和随访提供基础方法论方面发挥重要作用。