类风湿性关节炎滑膜增生的影像学评价方法

赵敏，王雅皙，段莎莎，施依璐，赵捷，张小杉

内蒙古医科大学附属医院超声科，内蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 张小杉 13947133133@163.com

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的慢性全身性自身免疫疾病[1-2]，会降低患者的预期寿命和生活质量[3]，其全球发病率为0.5%～1%，中国发病率为0.42%，女性患病率约为男性的4倍[4]。RA的发病机制复杂[5]，目前无法治愈[6]。RA最重要的病理表现为滑膜组织增生和其高血管性[7]，是患者致残的主要原因。早期、准确评价滑膜增生程度及其内新生血管是RA诊断和治疗的关键。本文拟对评价RA滑膜增生的几种影像学方法进行综述。

1 超声

除经济、安全、广泛可用外，超声评估软组织炎症比传统临床检查更准确，其灵敏度与MRI相同[8]。随着超声系统分辨力的提高，其已经广泛应用于关节及软组织检查，二维图像能清晰显示关节腔内结构，彩色多普勒能显示滑膜内血供，并进行血流动力学评估，对比增强超声实现定量评价滑膜内新生血管。

1.1 二维图像 正常滑膜组织由1～3层特化柱状成纤维细胞样滑膜细胞组成，散在分布着巨噬细胞[7]，厚度不超过2 mm[9]，在超声上很难显示。增厚的滑膜可被清晰地显示，表现为关节腔内低回声结构，表面不光滑，形态欠规则，部分患者可见结节状或绒毛状突向关节腔，挤压不变形[10]。为规范超声检查，D'Agostino等[8]对二维灰阶超声诊断滑膜炎进行量化分级：0级为无渗出；I级为增生滑膜达到骨表面连接线水平；Ⅱ级为增生滑膜超过骨表面连接线水平且表面平坦或凹陷；Ⅲ级为增生滑膜超过骨表面连接线水平且表面凸起。Ziswiler等[11]在利妥昔单抗治疗RA的随访研究中发现，高分辨力灰阶超声显示病变关节滑膜增生减少，但采用彩色多普勒超声却无明显变化，提示灰阶超声在治疗后随访中更有优势。但基于单纯的灰阶超声不足以评价活动性滑膜炎，可能原因为同时存在软组织变性、骨关节炎或关节周围既往损伤会阻碍清晰的评估[12]。

1.2 多普勒超声

1.2.1 能量多普勒 能量多普勒是评估RA滑膜内血供的常用检查方法，D'Agostino等[8]提出RA滑膜炎的多普勒分级标准：0级，未见多普勒活动；I级，可见最多3个单多普勒点或最多1个融合点和2个单一点或最多2个融合点；Ⅱ级，＞I级，但总灰度背景中的多普勒信号<50%；Ⅲ级，＞Ⅱ级，即总灰度背景中的多普勒信号>50%。灰阶超声和多普勒联合可为RA滑膜炎提供更准确的评估，两者联合的分级标准：0级，无滑膜增生和多普勒信号，为正常关节；I级，I级滑膜增生合并≤I级多普勒信号；Ⅱ级，Ⅱ级滑膜增生合并≤Ⅱ级多普勒信号，或I级滑膜增生合并Ⅱ级多普勒信号；Ⅲ级，Ⅲ级滑膜增生合并≤Ⅲ级多普勒信号，或I级/Ⅱ级滑膜增生合并Ⅲ级多普勒信号[8]。

在RA的治疗随访中发现，大量临床缓解的患者并未实现超声缓解。此类患者仍可由超声检出滑膜炎，并与疾病复发和影像学进展相关。因此，是否应将超声缓解而非临床缓解作为治疗目标成为学者们关注的问题。目前对超声缓解的定义尚未达成一致，大多数研究倾向于使用严格的超声缓解标准，即灰阶超声及能量多普勒信号均消失。也有部分研究采用其他标准，如具有能量多普勒信号的总关节数≤1，能量多普勒信号消失及少量灰阶信号等，但目前尚无针对不同标准应用效果评价的大样本随机对照研究[13]。

1.2.2 超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI） SMI是在彩色多普勒原理的基础上发展起来的一种新型超声成像技术，使用新型的壁滤波器区分真正的低速血流和杂波伪影，克服了传统多普勒低速血流成像中存在的诸多参数重复调整、噪声和彩色溢出等问题，可显示管径>0.1 mm的非常低速（最低0.8 cm/s）微小血管，几乎不受角度影响[14]，具有高帧率、实时性、高空间分辨率、高血流敏感度、运动伪影少等特点。多项研究表明，SMI可以检测RA的滑膜炎症，且敏感度高于能量多普勒[15-20]。因此，SMI是一种可行、可靠的技术，对于准确诊断和监测RA的疾病活动及评估真正的影像学缓解有重要价值。

1.3 对比增强超声（CEUS） CEUS是通过向周围静脉注射超声微泡，应用低机械指数，增强组织血管内微泡的散射回声，极大地提高了超声图像的对比度和空间分辨率[15]。目前广泛应用于临床的是第二代超声对比增强微泡SonoVue，以蛋白磷脂鞘包裹惰性气体六氟化硫构成，其直径与红细胞相似，可通过肺循环进入体循环，填充微血管甚至毛细血管，提高了对滑膜微小血管和低速血流的检测能力[13]。此外，造影剂微泡无法自由穿透血管壁，是良好的血池造影剂。CEUS操作简便，不良反应罕见，可短时间内重复操作。

CEUS通过超声微泡在组织内分布的时间-强度曲线为滑膜灌注提供定量评估数据。对时间-强度曲线进行在机或脱机分析，可以得到曲线上升支和下降支的斜率和速度，反映了滑膜血管血流流速和流量随时间的变化关系，峰值强度反映了进入血管的造影剂总量，曲线下面积是流速、流量和时间三者的综合评价[10]。张玮婧等[21]研究显示，滑膜低增强且能够晚期廓清可能是达到超声缓解的主要CEUS表现，结合造影模式及参数的变化能更精准地判断治疗效果，从而进一步指导临床。CEUS已有应用于临床的半定量分级标准[22][参照IACUS（International Arthritis Contrast Ultrasound）组标准]：I级，关节周围组织可见增强影，滑膜内未见增强；Ⅱ级，滑膜内可探及增强影，强度较周围关节组织略低；Ⅲ级，滑膜内可探及增强影，强度大于或等于周围关节组织。有研究采用对比增强超声半定量或定量分析系统评估炎症性关节炎经特定治疗后的效果，结果表明对比增强超声可能是监测炎症性关节炎疾病进展和疗效的敏感方法[23]。

对比增强微泡的良好血池示踪效果使其在显示小血管水平低速血流的应用中具有较好的作用。CEUS在检测滑膜炎方面优于核磁增强，因为延迟的MR序列可能显示钆扩散继发的滑膜积液增强，而非活动性滑膜炎。因此，CEUS可以提供更准确的血管腔室变化图像，并在费用和时间方面也更有优势。Liu等[24]研究发现，对比增强超声可以量化滑膜炎症和疾病活动的程度，对于RA患者的诊断和随访至关重要。手持式便携超声造影系统的开发和应用，使RA患者的床旁风湿病评估成为现实。因此，采用高频超声和超声造影评估滑膜炎的严重程度是RA早期诊断、治疗评价和病情监测的有效方法[15,25-27]。然而，目前尚无CEUS针对RA达标治疗的相关研究[13]。

超声靶向微泡造影剂是将抗体、多肽等特异性配体连接到超声微泡表面，使其能主动结合到靶组织上相应的受体，产生特异性靶向显影。在RA新生血管的形成过程中，关节腔内会产生大量的炎症细胞因子，如整合素αvβ3、血管内皮生长因子、人肿瘤坏死因子-α等[28]。Zhao等[29]对佐剂关节炎（adjuvant-induced arthritis，AIA）大鼠分别注射血管内皮生长因子靶向微泡和裸微泡，结果显示与裸微泡相比，靶向微泡在AIA大鼠靶组织中的峰值强度更高，达峰时间更长。徐秀霞等[30]和Hu等[31]研究发现，RGD（arginineglycine-aspartate）靶向微泡与肿瘤组织内新生血管发生特异性结合，在动物体内显影良好。这为将RGD靶向微泡应用于滑膜内新生血管特异性显像，以至RA的早期诊断、活动性判断、疗效评估等提供了思路。

利用靶向微泡可以实现对体内特异性炎症细胞因子的无创成像检测，在分子水平上揭示靶病变的炎症变化，在RA的早期诊断和准确评估中具有前景。然而，目前靶向微泡仍然局限于动物实验，尚未进入正式的临床研究，需要进一步研究微泡的生物毒性和药代动力学[29]。

2 PET/CT

PET/CT较其他成像的分辨率更高，能更好地分辨骨骼和软组织结构[32]。高分辨率PET/CT在探讨关节炎的发病机制、客观评估RA的严重程度和治疗方法选择方面具有优势[33]。

18F-FDG是一种可视化的葡萄糖代谢示踪剂。由于活跃的炎症组织和癌细胞均表现为糖代谢升高，因此可用于RA和癌症的诊断。此外，FDG的摄取与RA各种实验室指标之间具有很强的相关性。既往已有研究报道FDG-PET用于RA治疗反应的敏感检测和早期监测[34]。

αvβ3-整联蛋白是介导细胞-细胞和细胞-细胞外基质连接的跨膜异二聚体受体，在促进新生血管形成中起关键作用。αvβ3受体在新生血管内皮细胞表面高表达，而在已存在的血管和正常组织中几乎不表达[35]。因此，αvβ3受体是血管生成的生物标志物。RGD是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic）的多肽，能与αvβ3受体特异性地结合。68Ga-PRGD2可特异性地聚集于RA患者受累关节增生滑膜和腱鞘中，沿滑膜面弥漫分布，能够准确地评估关节炎症病变的严重程度。此外，68Ga-PRGD2的积累随着疾病活动性降低而降低，对疾病活动性评估及治疗效果评价也有一定的意义。Zhu等[36]应用68Ga-PRGD2作为示踪剂评估RA患者关节滑膜内血管增殖情况，证实68Ga-PRGD2 PET/CT比18F-FDG PET/CT能更准确地评估疾病严重程度。

Wu等[37]的研究为SPECT显像早期诊断RA奠定了基础，并为筛选治疗RA的新药物提供了理论依据。该研究分别应用99Tcm-3PRGD2和99Tcm-MDP对RA大鼠模型、骨关节炎大鼠模型和健康对照组进行全身扫描。99Tcm-3PRGD2在RA大鼠模型中摄取显著增加，而在骨关节炎大鼠模型和健康对照组摄取较低，而99Tcm-MDP未能区分早期RA关节与健康对照。此外，99Tcm-3PRGD2摄取增加与疾病严重程度有很强的相关性。应用贝伐珠单抗抗血管生成疗法可改善RA大鼠的症状，亦能显著减少病变组织对99Tcm-3PRGD2的摄取。

3 MRI

MRI是诊断RA关节病变的“金标准”之一，其分辨率高，且可对软组织进行高对比度显像，能全面评估关节疾病涉及的包括滑膜内、外关节液、软骨、骨、韧带、肌腱及腱鞘等结构，并可应用于RA关节炎性和破坏性病变过程的各个时期，较临床检查和计算机X射线检测更为敏感。MRI是目前唯一能显示骨髓水肿的成像方式，骨髓水肿与RA疾病进展密切相关，尽管骨髓水肿并非RA的特异性表现[38]。针对RA关节病变的MRI疾病活动和损伤特征（包括滑膜炎、骨水肿、腱鞘炎和糜烂）的高评分是不良预后的最佳指标。

MRI还可以进行软骨成像。与计算机X射线仅能评估关节间隙变窄相比，软骨成像可使软骨病变可视化，更具特异性。软骨成像仅局限性地应用于膝关节等大关节检查，且成像时间长、成本高，患者不适感强。因此，目前软骨成像尚不包含在RA关节病变的联合评估中。

尽管MRI评估RA关节病变具有很好的敏感度，但由于检查费用高、时间长、畸形患者可能体位受限及禁忌证等局限，MRI并未作为常规检查应用于RA滑膜增生的临床随访[15,26]。

综上所述，RA滑膜增生的不同影像学评价方法各有优点，但目前仅PET/CT和超声能通过评估增生滑膜内新生血管进行RA滑膜病变病程管理。两者均未正式进入临床试验阶段，但PET/CT成像时间长、存在放射辐射危害，无法在治疗随访过程中多次重复使用，其应用存在局限性。因此，超声靶向对比增强在RA滑膜病变诊断和治疗方面将拥有更广阔的应用前景，需要多中心临床研究加以验证。