鸡尾酒疗法缓解全膝关节置换术后神经性疼痛的研究进展

梁勇健，陈继营

全膝关节置换术（Total Knee Arthroplasty，TKA）是治疗膝关节疾病终末期最安全有效的方法，最常见于膝关节骨性关节炎等肌肉骨骼退行性疾病。美国每年行全膝关节置换术的患者超过40万，手术的成功率可达85～90%[1]。但由于手术过程中需要截骨及松解部分软组织，患者术后会出现明显的疼痛，在排除引起疼痛的机械因素、炎症、感染等因素外，部分患者存在神经性疼痛持续时间长达数月至数年，严重影响患者术后功能恢复[2]。良好的术后镇痛可以有效缓解疼痛，减少心血管系统并发症的发生率[3]，促使患者尽快进行康复锻炼，促进功能恢复。指南[4]中指出正确用药有助于缓解术后疼痛。TKA术后的镇痛方法多种多样，如口服或肌注镇痛药、股神经阻滞、冷冻镇痛等。最常见的是使用阿片类镇痛药物，然而阿片类药物的使用可能引起许多不良反应，例如恶心和呕吐、呼吸抑制等，因此在临床工作中如何在达到良好镇痛效果的前提下减少阿片类药物的使用是医务人员的共同目标[5]。近年来关节腔周围混合药物注射，即“鸡尾酒”镇痛，操作简单、副作用小，通过联合使用不同作用机制的镇痛药物可以获得更好的效果，正越来越多的被应用于临床。本文将对鸡尾酒疗法治疗TKA术后神经性疼痛的研究进展进行总结。

1 TKA术后神经性疼痛的临床表现及影响因素

TKA患者术后慢神经性疼痛导致其不能尽早进行康复锻炼，包括肌力的延迟恢复，力线长度僵化，引起慢性疼痛，进而显著降低病人的躯体机能和活动力[6-7]，并因此加重患者病情、增加术后膝关节并发症的风险。TKA术后神经性疼痛表现复杂多样，根据其出现时间不同分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛表现为术后7天内出现的感觉不适，慢性疼痛表现为持续时间长、反复存在或加重的疼痛。其中TKA术后急性疼痛是术后慢性疼痛的危险因素，患者TKA术后1周内的疼痛强度与其慢性疼痛的强度和持续时间相关。不同研究中TKA术后慢性疼痛的发生率差异较大，Beswick研究中TKA术后慢性疼痛发生率为10～34%[8]，而国内有研究指出术后3个月慢性疼痛发生率高达48%[9]。其原因可能与不同的手术处理方法、人群个体差异和不同的测量时间点有关。根据TKA术后神经性疼痛的程度可分为轻度疼痛、中度疼痛和重度疼痛，有研究指出TKA术后慢性疼痛中严重疼痛的患者约占60%，中度疼痛约占30%[10]。

2 TKA术后神经性疼痛的病理生理机制

很多学者证实外科手术造成的组织损伤引起的外周敏化和中枢敏化是术后出现急性疼痛及急性疼痛向慢性疼痛转变的重要原因[11]。在术后疼痛的产生机制中，炎症因子作为媒介，在周围及中枢神经的痛觉传导中起着重要的作用。外科手术引起的组织损伤及炎性反应导致神经纤维周围化学环境发生改变，炎性细胞（如肥大细胞、巨噬细胞等）出现在损伤的神经末梢，二者产生的大量化学物质或炎性介质（如神经生长因子、白三烯等）与神经末梢相应受体结合，引起神经纤维膜的兴奋性显著升高，降低了疼痛的阈值，另外释放的大量细胞因子（肿瘤坏死因子α、白介素-1β及白介素-6）激活免疫系统[12]，反过来影响神经元功能，增加疼痛反应，组织被伤害后产生的这一连续的改变叫做外周敏化[13]。组织损伤后，伤害性冲动经C纤维传入，导致脊髓背角释放谷氨酸等神经递质或调质作用于相应的受体，引起其神经元的兴奋性呈活性依赖性增高，称为中枢敏化[14]。外周敏化是由手术创伤引起伤害性感受器传入末梢阈值降低导致的结果；中枢敏化是外周神经元持续性传入冲动引起脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性增高的结果。此外，受到损伤的外周感觉神经元及相邻的未损伤的神经元会产生钠离子通道的通透性增高，或者是钠离子通道在细胞膜的表达增高，引起了自发性去极化，这种冲动传导到中枢神经系统，就会诱发中枢的痛觉敏感化[15]。外周组织因损伤产生的伤害性传入冲动连续不断的抵达脊髓，最后引起调节伤害感受性神经传递冲动的抑制性中间神经元死亡。外周神经损伤引起的免疫反应可以延续到神经末梢炎症消失后数个月，导致巨噬细胞及淋巴细胞聚集在受到损伤的神经纤维周围，激活了小胶质细胞并最终激活了中枢神经系统的星形胶质细胞使神经元的突触发生变化，加强了伤害感受性的信号传递，使这些伤害感受性神经元对刺激更加的敏感，反应更加的强烈，并且在中枢神经系统内生成了更多的突触连接，这些中枢神经系统内的变化是缓慢而且不可逆的[16]。

3 鸡尾酒疗法的作用机制

局部浸润麻醉（鸡尾酒疗法）是比较新颖的人工关节置换术后镇痛方法，具有良好的镇痛效果，以控制术后疼痛、减少不良反应及帮助患者康复[17]。其原理主要是消除手术伤口对疼痛的刺激与传导，以达到预防和控制术后痛的目的。鸡尾酒药物成分是基于局部麻醉药物使用或与皮质类固醇类药物、肾上腺素、非甾体类药物或吗啡等药物联合使用[18]，临床中鸡尾酒的药物组成方案各不相同。多种药物在镇痛中发挥不同的作用。

3.1 局部麻醉药物 目前用于鸡尾酒配方的局部麻醉药主要是罗哌卡因。罗哌卡因是一种长效酰胺类局麻药，可以通过降低人体神经纤维细胞膜钠离子的通透性阻断兴奋和传导，具有高度的感觉-运动神经分离阻滞特性，同时心脏毒性和中枢神经系统毒性低。罗哌卡因在使用小剂量时可以只对感觉进行阻滞，而不会产生对运动的阻滞[19]。对于TKA术后患者术区的疼痛能够有效地阻断，因患者术后早期需要进行功能锻炼，故不会对肢体运动产生影响，有利于患者的康复。罗哌卡因的运动神经阻滞作用和药物的浓度呈正相关关系，0.2%罗哌卡因可以实现最佳的术后镇痛，并且对运动阻滞的作用影响最小。此外，罗哌卡因可以引起血管的收缩，进而降低血浆的吸收量，加强麻醉药的作用时间，同时对人的黏膜细胞还有抗炎的能力[20-21]。

3.2 皮质类固醇类药物 皮质类固醇激素可以抑制炎症因子释放，降低毛细血管通透性，减轻炎症反应引起的水肿和渗出，促进切口的愈合，还可以辅助镇痛[22]。以此来减少疼痛在外周感受器的敏感度和神经兴奋性。临床中常用药物为倍他米松等中长效类药物。倍他米松由倍他米松磷酸钠和二丙酸倍他米松两部分组成，倍他米松磷酸钠可以快速起效，二丙酸倍他米松则为延缓起效，两者相互配合，可以在术区产生持续的作用。皮质类固醇激素在临床使用中，其存在引发感染的风险，故在全身使用时应审慎。而在鸡尾酒中激素可以作用于局部组织，避免了全身吸收，且使用剂量小，并不会增加不良反应风险。有学者研究发现在鸡尾酒中加入激素，在镇痛效果显著提高的前提下，感染发生率并未上升[23]。虽然倍他米松较为安全，但仍可能存在风险。因此在进行关节腔内注射时，应注意只在肌肉、软组织等部位进行注射，避免进针过深波及骨组织。

3.3 非甾体类药物 常用的非甾体类抗炎药物为酮咯酸，通过抑制环氧化酶阻断前列腺素类物质的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏，最终发挥抗炎和止痛作用[24]。在组织受损或炎症反应时环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）活性增加，产生前列腺素类物质，而前列腺素类物质增高会利于疼痛传导，其通过化学刺激降低了外周组织痛阈，增加中枢神经的疼痛敏感性[25]。因此非甾体类抗炎药可以通过该途径发挥阵痛作用。

3.4 肾上腺素类药物 儿茶酚胺类药物可以通过收缩小血管延长药物作用时间[26]，在阵痛的同时可以降低局麻药物中毒风险。通过收缩术区周围小血管，使血管、组织对鸡尾酒的吸收变慢，让其中的药物在术区存留的时间变长，从而增加鸡尾酒药物抗炎止痛的持续时间。一些高选择性α2肾上腺素受体激动药物具有较好的镇静、镇痛作用，且无呼吸抑制作用[27]。

3.5 吗啡 舒芬太尼是一种新型特异性u阿片受体激动剂，可以通过与邻近的神经末梢阿片类受体结合阻断痛觉冲动传入至中枢神经系统[28]，舒芬太尼的脂溶性是芬太尼的2倍，可快速散布到体内组织，镇痛时间为芬太尼的2倍，有着良好的血液动力学稳定性，可同时保证足够的心肌氧供应。

4 鸡尾酒疗法的用药方式

局部注射时机一般选择假体置入的前后。在截骨完成后于关节后关节囊和深部软组织注入，假体置入后在关节周围组织、关节囊、股四头肌腱、残存脂肪垫和关节周围软组织中注入，切口关闭前在软组织中注入[29]。该方法与其它镇痛模式相比，可在直视下注药，操作简单，可根据损伤部位选择性注药，药物直达作用部位，可减少药量，减少药物不良反应，并提高注药的准确性和效果，可从源头上阻止疼痛的产生，保存肌力，有利于术后的功能锻炼[30]。多项研究结果表明，局部浸润镇痛效果优于其它镇痛方式，减少阿片类药物使用，缩短住院时间，且不影响伤口愈合和增加感染等并发症发生率[31]。邓志博等学者发现局部浸润麻醉在全膝关节置换后急性期疼痛控制方面优于股神经阻滞[32]；关节周围组织注射镇痛复合液，手术操作简便易行，可以在术者直视下针对关节囊、韧带及皮下组织等神经分布丰富的地方进行注射，提高了注射的准确性，降低了药物用量，进而降低了不良反应的发生率。

5 总结及展望

TKA 围手术期镇痛己被证实与手术预后密切相关，良好的镇痛能够有助于患者早期康复锻炼，提高患者对手术的耐受及满意度[33-34]。鸡尾酒疗法与传统单一药物阵痛相比，各药物剂量小，通过充分利用局麻药物对运动和感觉分离作用强、皮质类固醇类药物炎作用强、非甾体类药物协同作用、肾上腺素延长药物作用时间、吗啡强烈镇痛等作用，疗效显著，持续时间长，各药物联合发挥作用，且各药物无明显配伍禁忌，可以明显改善TKA术后神经性疼痛[35]。目前常用的经典配合是选择罗哌卡因+吗啡+氟比洛芬钠+复方倍他米松注射液+肾上腺素+氨甲环酸配成80～100 ml的液体局部浸润麻醉，其提倡在患者手术麻醉效果尚未结束时早期干预，通过靶向作用阻止疼痛传递。由于不同研究中各药物种类、剂量、给药途径及给药时间缺乏统一标准，临床工作中主要依据医护人员经验来进行选择[36]。因此如何根据各患者病情针对性的制定个体化方案仍是临床工作需要解决的难题，需要大量的临床实验加以研究。