复方异丙托溴氨联合布地奈德对慢性阻塞性肺疾病急性发作患者的疗效

李天萍，陈明菊，杨 蕉，杨 黎，罗 明

(1.攀枝花市第三人民医院感染管理科，攀枝花 617061；2.攀枝花市第三人民医院内科，攀枝花 617061；3.成都医学院第一附属医院呼吸与急危重症医学科，成都 610500；4.攀枝花市第三人民医院感染管理科、精神科，成都 617061)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)通常是由有害颗粒或气体导致的呼吸进行性气流限制引起的疾病，是世界上第四大死亡原因，发病率逐年上升，已成为全球重要的公共卫生问题之一[1-2]。COPD急性加重期(AECOPD)是COPD进展和肺功能下降的主要因素，短时间内，患者的呼吸症状加重，肺功能下降，进而导致感染加重，出现低氧血症、呼吸衰竭甚至危及生命[3]。雾化吸入糖皮质激素联合β2受体激动剂是常用的治疗方法[4]。本研究探讨了雾化吸入复方异丙托溴氨和布地奈德在AECOPD患者治疗中的应用效果及对Toll样受体4/核转录因子κB (TLR4/NF-κB)炎性信号通路的影响。

1 资料与方法

1.1资料 将攀枝花市第三人民医院收治的均进行非侵入性机械通气和常规治疗的224例AECOPD患者纳入研究。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中AECOPD诊断标准[5]；②近期未使用糖皮质激素或支气管扩张剂。排除标准：①严重的肺部及其他脏器疾病、自身免疫性疾病等患者；②对本研究药物不耐受者；③依从性差者。将224例患者随机均分为2组，每组112例，其中对照组中男65例，女47例，年龄为44～79岁，平均年龄为(67.3±12.6) 岁，COPD病程为2～13年，平均病程为(8.5±3.6) 年；观察组中男60例，女52例，年龄为42～74岁，平均年龄为(66.5±13.2) 岁，COPD病程为3～14年，平均病程为(8.3±3.5) 年。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会的批准，病人及其家属均知情同意。

1.2治疗方法 对照组采用雾化吸入异丙托溴铵0.25 mg(上海勃林格殷格翰药业有限公司，批号101205)进行治疗，观察组采用雾化吸入异丙托溴铵0.25 mg和布地奈德混悬液1 mg(美国AstraZeneca Pty Ltd公司，注册证号：H20140475，批号20181209)进行治疗，每日2次，共治疗1周。在气雾剂吸入期间，患者须常改变体位，促进痰液引流以保证呼吸道通畅，如出现呼吸困难、头晕、恶心等症状，需及时治疗。吸入后，必须用水漱口以清洁鼻腔和嘴。

1.3检测指标与评价方法

1.3.1临床疗效评定 按照《中药新药临床研究指导原则》中疗效评定标准[5]，将治疗后2组患者分别按照显效、有效、无效级别进行分组。

1.3.2炎性通路相关指标 采集2组患者清晨空腹血3 mL，以3 000 r·min-1离心20 min，离心半径为5 cm，取血清，于-20 ℃保存。Elisa试剂盒检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)水平，试剂盒均购自江苏碧云天科技有限公司。应用实时荧光定量PCR法测定外周血单个核细胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表达情况。

1.3.3肺功能和血气指数 检测2组患者治疗前后的肺功能指标，包括第1秒用力呼气量(FEV1)、FEV1与预计值百分比(FEV1%)和FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)[5]。检测2组患者治疗前后血气指标，包括动脉二氧化碳分压(PaCO2)、氧气分压(PaO2)和氧气饱和度(SpO2)，计算呼吸衰竭指数(RFI)，RFI=PaO2÷FiO2(吸氧浓度)[6]。

2 结果

2.12组通气时间与总治疗时间比较 观察组通气时间和总治疗时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组通气时间与总治疗时间比较Tab.1 Comparison of ventilation time and total treatment time between the 2 groups

2.22组临床疗效比较 观察组临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗后疗效比较 (n=112)Tab.2 Comparison of curative effect between the 2 groups after treatment (n=112)

2.32组肺功能比较 治疗前，2组患者FEV1、FEV1%和FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组肺功能比较Tab.3 Comparison of pulmonary function between the 2 groups

2.42组血气指标比较 治疗前，2组患者PaO2、PaCO2、SpO2和RFI比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组PaO2、SpO2和RFI均明显高于治疗前，且观察组显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组PaCO2均明显低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组血气指标比较Tab.4 Comparison of blood gas indexes between the 2 groups

2.52组血清炎性因子表达比较 治疗前，2组患者血清中炎性因子TNF-α、IL-6和CRP含量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TNF-α、IL-6和CRP含量均明显降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者血清中炎性因子表达比较Tab.5 Comparison of inflammatory factor expression in serum between the 2 groups

2.62组炎性通路蛋白表达比较 治疗前，2组患者外周血单个核细胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表达比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表达均明显降低，且观察组显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 2组炎性通路蛋白表达比较Tab.6 Comparison of inflammatory pathway related protein level between the 2 groups

3 讨论

COPD的发病机制涉及氧化损伤及免疫失调等多种病理生理过程，其中免疫失调在COPD的发生发展中起着重要作用[7-9]。多种诱发COPD的刺激因子可激活多种炎症细胞，导致IL-6、TNF-α和CRP等炎症因子释放[8]。其中IL-6和TNF-α可诱导释放多种炎症介质，进一步引发炎症反应，增加肺损伤；血清CRP含量在AECOPD中迅速升高，并与疾病的严重程度和预后密切相关[10]。TLR4是一种模式识别受体，既参与先天免疫又参与自适应免疫，其位于单核细胞和巨噬细胞的表面，在识别脂多糖后传递激活信号，诱导NF-κB活化并转移到细胞核中，介导炎症反应和适应性免疫反应[9]。最新研究表明，TLR4基因多态性与慢性阻塞性肺疾病风险有关[11]。此外，有研究发现,布地奈德可调控哮喘大鼠模型肺组织和气道平滑肌中TLR4的表达[12-13]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清TNF-α、IL-6和CRP含量下降，单核细胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表达降低，且观察组明显低于对照组，提示TLR4/NF-κB炎症信号通路在AECOPD中具有重要作用，观察组的治疗能进一步降低病变程度。

COPD迁延难愈，多数患者均经历过急性加重期，咳嗽、气促、多痰和喘息等临床表现均比平时更严重，气道损伤明显，气体交换率显著降低，肺功能低下[14]。本研究结果显示，治疗后，2组患者血气指标PaO2、SpO2和RFI明显增加，且观察组高于对照组；PaCO2显著降低，且观察组低于对照组，表明雾化吸入复方异丙托溴铵与布地奈德可提高患者气体交换率，减轻患者缺氧状态。另外，治疗后，2组FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均显著增高，且观察组高于对照组，表明复方异丙托溴铵与布地奈德联合雾化吸入可显著提高肺功能。

在COPD的治疗中，通过雾化吸入，使药物浓度在短时间内迅速上升，达到对支气管肺泡的靶向治疗[15]。布地奈德是一种糖皮质激素，能有效抑制IL-6、TNF-α等炎症因子，达到局部抗炎作用，同时增强平滑肌和内皮细胞的稳定性，增强免疫功能，减少过敏介质的释放，抑制支气管收缩物质的合成和释放，减少平滑肌收缩反应[5,16]。异丙托溴铵是一种抗胆碱能药物，能对神经递质乙酰胆碱产生拮抗作用，从而有效抑制迷走神经反射，同时阻断支气管平滑肌中M受体与乙酰胆碱的结合，实现支气管收缩的拮抗作用，延长大、中气道的舒张时间[5，17-18]。2种药物联合雾化吸入可有效控制循环炎症因子和气道扩张[19-22]，进而提高治疗效果、缩短治疗时间。

综上所述，与常规治疗比较，复方异丙托溴铵联合布地奈德雾化吸入有助于改善AECOPD患者的肺功能、血气指标和炎症反应，可提高治疗效果，缩短治疗时间，值得临床推广。