基于临床实践探讨抗PD-1受体治疗患者联用抗菌药物的选择思路

潘姝，励萍，陈慧瑾*（.上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科，上海 000；.上海市浦东新区精神卫生中心药剂科，上海 004）

程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）是肿瘤治疗领域备受关注的免疫抑制分子。抗PD-1 受体治疗是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）中的一种类型，其原理为通过封闭T 淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面的PD-L1 结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞[1]。目前，已经有多种PD-1 抑制剂被批准用于恶性肿瘤的治疗。根据研究报道[2-4]，PD-1 抑制剂要发挥最大的疗效，需要机体有一个完整而激活的免疫系统，肠道菌群在这个过程中可以发挥辅助刺激免疫系统的作用，上调机体对免疫疗法的应答，从而改善其治疗效果。因此，肿瘤患者在行抗PD-1 受体治疗时，若发生感染需联用抗菌药物，会改变肠道共生微生物的组成，可能会对免疫疗法产生影响。现就临床药师参与临床使用抗PD-1 受体治疗的糖尿病口腔颌面间隙感染患者联用抗菌药物的病例进行分析，探讨如何制订更安全、有效的抗菌药物治疗方案，以期为临床合理用药提供参考。

1 临床资料

患者，男，43 岁。2020年4月因舌癌术后复发至本院肿瘤科治疗，给予特瑞普利单抗治疗，半个月一次，已使用5 次。近20 d 出现口干、多饮、多尿，伴消瘦30 余斤，空腹血糖高达36.3 mmol·L－1↑，为控制血糖，收入内分泌病房治疗。入院时查体：患者体温38.3℃，双侧颌面部红肿，颌下两处溃烂，颈项部若干肿块突出，伴皮肤红肿。血常规检查：白细胞计数20.7×109·L－1↑，中性粒细胞百分比89.3%↑，血糖32.0 mmol·L－1↑。诊断为2 型糖尿病高渗状态，颈部淋巴转移癌，颌面部感染。入院后，予胰岛素泵加强降糖，美洛西林钠舒巴坦钠7.5 g bid ivgtt 联合莫西沙星0.4 g qd ivgtt 抗感染治疗，破溃处分泌物送细菌培养。临床药师认为抗PD-1受体治疗期间，使用大量广谱抗菌药物可能会导致PD-1 抑制剂疗效降低，故建议停用美洛西林钠舒巴坦钠和莫西沙星，改用有适合的抗菌谱但对肠道定植菌影响较小的抗菌药物；内分泌科医师认为患者感染严重，需要保留强效抗菌；肿瘤科医师同意药师观点。MDT 多学科会诊后，临床药师建议予以头孢呋辛抗菌治疗，待细菌培养及药敏结果出来后再另行调整。医师接受，予患者停用美洛西林舒巴坦钠和莫西沙星，改用头孢呋辛2.0 g q8 h ivgtt。入院第3日，患者体温恢复正常，细菌培养结果显示：正常菌群。治疗9 d 后，复查血糖控制尚可：空腹7.5 mmol·L－1，餐后14.1 mmol·L－1；颌面部红肿好转，炎症指标有改善：白细胞计数17.5×109·L－1↑，中性粒细胞百分比86.3%↑。准予出院，肿瘤科随访进行相关治疗。考虑到患者感染已得到改善，患者自述可以耐受，且肿瘤免疫治疗的效果较好，肿瘤科医师未予患者进一步抗感染治疗。

2 分析与探讨

2.1 抗菌药物治疗对PD-1 疗效的影响

抗菌药物治疗可能是导致抗PD-1 受体疗效不同的原因之一。Routy 等[3]调查了249 名肺癌、肾癌和膀胱癌患者的数据，其中，有69 名患者在接受抗PD-1 受体治疗前不久或治疗后不久服用了抗菌药物，这些患者肿瘤很快复发，且生存期变短。Zhao 等[5]回顾了该院109 位接受PD-1 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，考察抗菌药物和质子泵抑制剂这两类可能造成菌群失调的药物对肿瘤治疗的影响，也发现其中20 位曾接受抗菌药物治疗的患者原发疾病恶化显著，而接受质子泵抑制剂治疗的患者没有明显变化。研究推测以上结果均源于抗菌药物，特别是广谱抗菌药物治疗影响了患者体内微生物的组成，就诊患者粪便样本的宏基因组学显示了患者对ICIs 的临床反应和其肠道艾克曼菌相对丰度之间的相关性，丰度越高，抗PD-1 受体治疗效果越好[3]。

内分泌科医师考虑该患者口腔颌面部感染严重，应及时有效地控制感染，防止感染扩散，遂予美洛西林钠舒巴坦钠联合莫西沙星抗感染治疗。根据指导原则[6]，颌面部感染大多是需氧菌和厌氧菌的混合感染，主要的病原菌为葡萄球菌属、链球菌属、肠杆菌科细菌或厌氧菌；偶有铜绿假单胞菌等。美洛西林钠舒巴坦钠和莫西沙星均为广谱抗菌药物，对多重病原菌均有较好的抗菌效果，如果仅考虑患者的感染，联合应用美洛西林钠舒巴坦钠及莫西沙星是适宜的。但广谱抗菌药物治疗会改变体内微生物的构成和数量，降低抗PD-1 受体治疗肿瘤的效果。临床药师认为，患者目前使用PD-1 抑制剂，肿瘤的免疫疗法是其主要矛盾，该抗菌药物治疗方案未必最佳。肿瘤科医师也认为该患者治疗存在矛盾，倾向于首先保证抗PD-1 受体免疫疗法的疗效。但是，口腔颌面部感染病情进展较快，如不及时控制可能导致严重的并发症，甚至危及患者生命[7]，如果单纯考虑免疫疗法而放弃使用抗菌药物也欠妥当。因此，针对特定致病菌且肠道共生菌群影响小的个体化抗感染治疗方案可使患者有更好获益。

2.2 与PD-1 抑制剂联用时抗菌药物的选择

Sivan 等[8]利用小鼠模型发现口服双歧杆菌与PD-1 抑制剂联用在稳态下调节DCs 的激活，使肿瘤特异性CD8＋T 细胞的效应功能改善，从而增强抗PD-1 受体治疗的效果。此外，该团队还证实[2]，在转移性黑色素瘤患者中，共生微生物组与抗PD-1 受体的疗效相关，对免疫疗法有反应的患者体内长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌更为丰富。而有研究通过调查112 位行抗PD-1 受体治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物，发现肠道微生物种类多样化的患者最有可能响应抗PD-1 免疫疗法，肠道中含粪杆菌属丰度较高患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）较肠道中含拟杆菌目丰度较高的患者更长[4]。Laurence Zitvogeld 团队也发现，口服艾克曼菌可改善ICIs 无应答患者的粪便微生物群移植小鼠的PD-1 阻断效果，推测其通过增加小鼠肿瘤床中CCR9＋、CXCR3＋和CD4＋T 淋巴细胞的募集，以白介素12 依赖性的方式恢复PD-1 阻断效果[3]。日本研究者[9]进一步分离出存在于健康人肠道中，能增强PD-1 抑制剂抗肿瘤疗效的11 种肠道菌株，包括粪考拉杆菌（Phascolarctobacterium faecium）、溃疡梭杆菌（Fusobacterium ulcerans）、多利拟杆菌（Bacteroides dorei）、约氏副拟杆菌（Parabacteroides johnsonii）、戈登副拟杆菌（Parabacteroides gordonii）、狄式副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、帕拉普氏菌X（Paraprevotella xylaniphila）及黏液真杆菌（Eubacterum limosum）等。这些菌株没有明显的致病因子或毒素，大多数菌株存在四环素和内酰胺酶耐药基因，但无多重耐药，以依赖于CD103＋树突状细胞和主要组织相容性Ⅰa 类分子的方式共同起效而不引起炎症。

抗菌药物的使用势必会影响患者的肠道微生物菌群，通过细菌培养结果可以选择针对性更强的抗菌药物，而在尚未获得培养结果时的经验治疗需要进一步查阅相关文献。有研究指出[10-12]，糖尿病患者口腔颌面部感染最常见的致病菌与非糖尿病患者不完全一致，其主要致病菌为金黄色葡萄球菌及肺炎克雷伯菌，其次为链球菌属，而其肠道微生物主要包括需氧革兰氏阳性菌及厌氧革兰氏阳性菌。综合文献[13]，临床药师建议将抗感染方案调整为头孢呋辛。头孢呋辛在覆盖金黄葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和链球菌属的同时，对肠道中需氧革兰氏阳性菌及厌氧革兰氏阳性菌都没有明显的抗菌效果，可以最大限度地减少抗感染治疗对PD-1 抑制剂疗效的影响。医师接受建议。

2.3 其他的治疗方案建议

同时进行免疫治疗的患者，由于抗菌药物的选择相对有限，外科的手术治疗变得更为重要。切开引流，能彻底清除坏死、感染的软组织，改变致病菌所需的生活环境，亦可防止感染扩散。研究证实，CT 上已有明确脓肿形成的患者，早期切开引流非常有效，尤其是糖尿病患者；而负压引流，可以使局部组织的细菌计数下降，毛细血管增生，外周血的内毒素含量下降，起到改善感染状况的作用[14]。当然，血糖控制是糖尿病患者抗感染的重点。有证据显示[15]，血糖水平在11 ～15 mmol·L－1时，可影响巨噬细胞的吞噬功能。

3 总结与体会

抗PD-1 受体治疗是目前热门的肿瘤免疫治疗方法，保证昂贵的PD-1 抑制剂达到更理想的效果，除了医师的努力，临床药师也责无旁贷。对于使用免疫疗法的肿瘤患者，临床药师积极参与，平衡抗感染和免疫疗法的关系，寻找更合理的抗菌治疗方案，使临床用药更有效。