从“络虚邪瘀”论治糖尿病视网膜病变*

詹立北

沈阳市第二中医医院，辽宁 沈阳110101

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病微血管并发症之一，以视物模糊、视力下降，甚则失明为主要临床表现［1］。DR与青光眼、老年性白内障、老年性视网膜变性并称为世界四大致盲眼病，且常合并心、脑、肾等多种其他糖尿病并发症，治疗难度较大，严重影响了患者的生活质量。近年来，医学界对DR病因病机的研究已取得较大进展，其病因病机包括妊娠、高血糖、肥胖、高血压、吸烟、高血脂等危险因素，以及多元醇代谢通路异常、氧化应激、蛋白非酶糖基化产物堆积、炎症反应、蛋白激酶C激活等。目前对于DR发病机制尚未完全阐明，药物治疗存在针对性差、疗效欠佳等缺点，激光、手术治疗虽有效但适应症严格、不良反应较大、远期疗效较差，且无法阻止DR病情进展［2］。中医药在保护视功能、改善眼底病变及全身情况等方面具有明显优势［3］。DR以视网膜微血管闭塞性改变为特征，属中医“络病”范畴，从络病论治DR已具雏型。目前研究认为，其病机特点为“络虚邪瘀”，并确立“络以通为用”之治则。故基于“络虚邪瘀”病机观探讨DR发病机制与诊疗思路具有重要的理论价值，旨在提高中医药防治DR临床疗效［4］。

络病是一种广泛存在于多种内伤杂病与外感重证中的病理状态。《黄帝内经》提出，络脉基本病理变化为络脉损伤、络脉阻滞与络脉空虚等。《临证指南医案》指出：“初为气结在经，久则血伤入络”“大凡经主气，络主血，久病血瘀”，旨在强调络病主要病机以络脉阻滞为特点，以络中气滞、血瘀、痰阻为基本病理变化。现代医学认为，络病主要病因包括外邪侵袭、饮食起居、内伤七情、久病入络、跌扑金刃伤络、痰瘀阻络等方面。研究显示，DR主要病理改变在于视网膜缺血缺氧，眼底细胞损伤，眼底血管微循环障碍，眼底新生血管形成［5］。“络虚邪瘀”病机观的现代科学内涵包括“血栓前状态”“NEI网络功能紊乱”以及细胞因子异常等。基于“络虚邪瘀”病机观，可以从宏观层次概括DR病因特点，以期指导DR的证型分布、治法特点、方药应用规律［6］。

目前研究发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可导致DR血管内皮损伤、炎症和黄斑水肿等特征性改变，诱发视网膜微血管损害、视网膜血管生成、加速促凋亡蛋白表达［7］。胰岛素样生长因子－1（insulin like growth factor－1，IGF－1）是一种具有类似胰岛素作用的多肽类因子，若表达过度则会激活VEGF，导致视网膜血管通透性增加、Ca2＋内流、细胞凋亡加速、眼部细胞死亡以促进视网膜新生血管形成［8］。核转录因子－κB（nuclear factor－κB，NF－κB）可上调炎性因子、趋化因子、组织因子等细胞因子表达，这些细胞因子均被证实与DR发生发展密切相关；抑制NF－κB复合物可以抑制因高糖诱发的视网膜毛细血管变性，延缓DR病程进展［9］。肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）是DR发病过程中的关键细胞因子，可激活NF－κB，引起视网膜血管通透性增加；亦可诱导活性氧生成，从而增加VEGF表达，促进视网膜新生血管形成；还可促使白细胞聚集、单核细胞趋化，诱发炎症反应［10－11］。白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）在眼部组织内主要由睫状体、虹膜、角膜上皮细胞产生，可加重血管内皮细胞氧化损伤；亦可促进炎性因子分泌，产生炎症反应，损害视网膜微血管舒缩功能；还可导致视网膜新生血管形成及微血管闭塞，加速DR进程［12］。还有诸如碱性成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶、转化生长因子－β、色素上皮细胞衍生因子等细胞因子均与DR发生发展密切相关［13］。参与DR的细胞因子众多，当机体受到高血糖、高血压等危险因素影响时诱发VEGF、NF－κB、TNF－α、IGF－1、IL－6等细胞因子表达失衡可视为“络虚邪瘀”的病理基础；络虚不荣、邪瘀阻络可系统解释DR形成病因；提高对DR病因认识的完整度以探寻防治DR的理论依据，也是“通络法”治疗的关键所在。

目为宗脉之所聚，脉络众多。目中脉络属纤细之孙络，十二经脉、三百六十五络皆上走于目，以此实现渗灌气血之功用。《证治准绳》曰：“（目）内有大络六……中络八……外有旁支细络，莫知其数，皆悬贯于脑，下连脏腑，通畅血气往来，以滋于目”。目虽多血，然必化为津液才能为之所用，确保神光发越，畅通无阻。故而目为精明之官的前提在于目之内外津液清澈。《审视瑶函》曰：“血养水，水养膏，膏护瞳神，气为运用，神则维持”。

DR属中医“消渴目病”范畴，其发病机理为消渴病情反复、缠绵不愈，久病入络，必然耗伤正气；气阴两虚，气虚则鼓动无力，不能上达于目，阴虚则脉道不充，不能上润于目，后期必兼杂典型虚劳表现。目为至宝，构造精细，气阴两虚可致视物模糊、视力下降，久病多虚，为DR“络虚”提供了理论依据。DR发病过程中存在气阴两虚、阴阳两虚之病理状态，均可引起因虚致瘀、络脉阻滞、血行不畅；久病多瘀、怪病多痰，日久毒损入络，脉络瘀阻、血不化津而生水湿，瘀血内阻、溢于脉外则为出血，痰湿、血瘀及痰瘀互结致目络阻滞、络伤血溢，可致DR出现微血管瘤、视网膜血管病变、视网膜水肿等表现。病至晚期易出现大量无灌注区、玻璃体出血甚至视网膜脱落等表现，“邪瘀”形成。此外，目中脉络纤细幽深，气血运行缓慢，最易发生瘀滞；且目中多血，血不利则为水，目内最易发生血瘀水停等病理改变。故消渴目病的病机变化在于“络虚邪瘀”［14］，“络虚”为目络气阴两虚、阴阳两虚，络脉功能失调；“邪瘀”则为痰、湿、燥、毒等各种邪气与瘀血互结于目，且“络虚”“邪瘀”相互影响，共同左右DR发展进程。因此，DR病位在络，证属目中络脉瘀阻、玄府闭塞，虚实夹杂，本虚标实，络脏同病。

目中脉络众多，以血为本；病邪入络，多伤血分，难于消除，致使DR病程漫长，成为治疗DR难以取效的主要原因。目多络病、血病，即《素问·调经论》谓“病在血，调之络”。气阴两虚、目络瘀阻为DR的根本病机，病理实质在于“不通”，故确立“络以通为用”之治则［15］。虚则补之，络虚通补，寓通于补，益气养阴通络。此外，DR病邪缠绵、表现迥异，与瘀血密切相关，故重在祛瘀通络，通其血脉，消除瘀血。基于“络虚邪瘀”病机观论治DR主要在于益气养阴、祛瘀通络，邪去瘀除，络脉通畅，气血津液运行正常，目得所养。

1 以“补”为用

DR病程长久、病情复杂，正气受损，终致目络气血阴阳不足，络脏同病。瘀阻目络，病深难解，非重药不足以祛邪，而正虚又不耐峻攻。若过度活血化瘀，则易导致络损溢血。因此，DR治疗应在“络虚通补”治则指导下处理好祛邪与扶正的关系，以“血肉有情之品，通奇经不滞”。在遣方用药时，依据病变不同阶段分别配伍补气生津、滋阴温阳等药物以通补络虚，从而达到标本兼治的目的。另外，DR病变为干血阻络，难以速除，故宜采用重药缓行之法、徐而图之，特别是在使用活血化瘀和虫类药物时，用量不宜过大［16］。其中，黄芪多糖可降低DR大鼠视网膜中TNF－α、VEGF、细胞间黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、蛋白激酶B水平，通过抑制炎症反应及白细胞黏附，从而保护视网膜［17］。黄芪甲苷IV可抑制DR小鼠细胞外调节蛋白激酶磷酸化、NF－κB激活，亦可下调视网膜醛糖，还原酶活性［18］。虫草素可使糖尿病模型鼠与高糖状态下恒河猴脉络膜－视网膜血管内皮细胞的VEGFR2、VEGF蛋白表达降低，抑制视网膜新生血管产生以延缓DR病程进展［19］。铁皮石斛多糖可下调DR大鼠视网膜内IL－6、TNF－α水平，抑制NF－κB通路，从而防治糖尿病血管病变［20］。

上述药物的运用皆以“补”为治则，具有益气养阴之功效，说明从“络虚通补”治疗DR不失为一种可靠手段，益气养阴与通络法合用，乃通补之要旨。

2 以“通”为用

《医林改错》谓：“久病血瘀，凡久病从血治为多”，活血化瘀药的应用不可忽视。实验研究表明，川芎嗪注射液能够显著改善DR患者眼部血供循环，下调血清低氧诱导因子－1、VEGF表达水平［21］；三七总皂苷能够明显改善DR大鼠视网膜电生理，增加毛细血管血流速度，可使血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）、内皮素－1表达降低，从而调节DR大鼠血管收缩功能［22］。川芎、三七均有化瘀之效，可阐释DR以“通”法为治的基本内涵。药物选择应在整体辨证论治基础上，重视辛味药、虫类药、藤类药的应用以达到祛邪通络的目的。

2.1 以辛为通辛味善行走窜，既可外透肌肤腠理，宣畅气血津液，通邪瘀外散；又可引诸药入络，透邪瘀外达。叶天士首创辛味通络法，强调“络以辛为泄”，以通为治。《神农本草经疏》谓：“血瘀宜通之……法宜辛温、辛热、辛平、辛寒、甘温，以入血通行”。因此，对DR的药物选择上应重视辛味药的使用。常用药物有荆芥、羌活、麻黄、细辛、葛根、防风等。葛根素可上调DR大鼠视网膜中IGF－1表达，下调VEGF、TNF－α表达，抑制视网膜色素上皮细胞凋亡与新生血管形成，从而起到视网膜保护作用［23－24］。灯盏细辛注射液可使DR患者VEGF表达降低，一氧化氮表达升高，以抑制视网膜血管异常增生、调节血管通透性，缓解DR进程［25］。

2.2 以虫为通虫类药物善攻逐走窜，无微不入，推陈致新，飞升者可入络脉气分，走窜者可入络脉血分。在DR急症重症的治疗上具有不可替代的作用。《临证指南医案》谓：“每取虫蚁迅速飞走诸灵，俾飞者升，走者降，血无凝着，气可宣通”。此外，虫类药物味多辛咸，药性较为峻猛，破血消癥，逐瘀散积，对瘀血日久、癥瘕积聚之久病重症常有良效［26］。因此，对DR的药物选择上应特别重视虫类药的使用。常用药物有地龙、全蝎、水蛭、虻虫、蜈蚣等。水蛭对早期DR具有良好防治作用，可有效降低VEGF、TNF－α、丙二醛水平，其作用机制与抑制氧化应激损伤、预防新生血管形成密切相关［27］。但大多数虫类药物具有一定毒性，临床用药尚存在局限性，在治疗应用中应注意加减配伍以降低不良反应。

2.3 以藤为通久病入络，脉络瘀阻，藤类蔓延，无所不至，长于调理气血、散结通络，且有“引经报使”之用，引诸药达于病所。《本草便读》云：“凡藤类之属，皆可通经入络”。因此，对DR的药物选择上应重视藤类药的使用。常用药物有雷公藤、鸡血藤、青风藤、络石藤等。雷公藤甲素对糖尿病大鼠视网膜神经节细胞具有保护作用，可上调Bcl－2表达，下调Bax、Caspase－3表达，其作用机制在于抑制细胞凋亡［28］。盐酸青藤碱可抑制DR大鼠视网膜TNF－α、单核细胞趋化蛋白－1、IL－1βmRNA表达以及NF－κB活化以起到保护作用［29］。

上述药物的运用皆以“通”为治则，现代药理学研究及临床疗效均对其加以佐证，体现了通络法在DR疾病治疗中的地位。

3 讨论

多项研究表明，通补络脉法对于改善DR患者临床症状及预后、提高生活质量具有重要意义［30－32］。基于“络虚邪瘀”病机观探析通补络脉法治疗DR的研究成果及应用价值应从中医整体观念出发，以多环节、多途径、多靶点的治疗理念入手，保证各个环节之间能够做到相互作用、相互联系、相互影响。黄梦哲［33］应用活血化瘀通络法治疗非增殖期血络瘀阻证DR患者。结果显示，活血化瘀通络法可有效抑制VEGF、ICAM－1、AngⅡ表达，降低血管通透性，保护血－视网膜屏障，还可缓解眼底循环障碍、减轻眼底出血症状和改善视力。陈月等［34］应用益气养阴通络方治疗DR患者，结果显示，益气养阴通络方可降低血清TNF－α、ICAM－1水平，亦可降低血糖、改善视力。现阶段对于DR治疗作用研究以中药单体为主，并且主要集中于药效学机制方面。因此，引进现代细胞分子生物学、代谢组学等技术手段，对通补络脉法组方的有效成分与药理作用研究是今后研究重点。临床研究中亦应积极引入循证医学理念，研究通补络脉法治疗DR的有效性。