甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移风险评估的研究进展

武元元， 王军

甘肃省肿瘤医院头颈外科，兰州 730050

1988年世界卫生组织将肿瘤直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）定义为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]，2014年全球癌症报告显示PTMC在新发甲状腺癌中的占比已超过50%[2]。目前，治疗性颈淋巴清扫术在分化型甲状腺癌手术治疗中的应用已成共识。对于临床淋巴结阴性（cN0）的PTMC是否行预防性中央区淋巴结清扫术（prophylactic central lymph node dissection，PCND）国内外争议较大[3,4]。本文就PTMC颈部中央区淋巴结转移（central lymph node metastases，CLNM）范围、危险因素及评估等的研究进展作一综述。

1 颈部中央区淋巴结范围

美国头颈外科协会于1991年首次描述颈部中央区淋巴结的解剖范围[5]：上界为舌骨、侧界为颈总动脉、下界为胸骨上切迹，包括喉前淋巴结、气管前淋巴结、气管旁淋巴结和甲状腺周围淋巴结。2009年美国甲状腺学会对中央区淋巴结的范围进行较为明确的定义[6]：上界为舌骨，侧界为颈总动脉，前界为颈深筋膜浅层，后界为颈深筋膜深层，下界为头臂干动脉平面，因此上纵隔淋巴结也被纳入其中。我国2012版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中指出中央区淋巴结的范围[7]：上界为甲状软骨、侧界为颈动脉鞘内缘、下界为胸腺，包括气管前淋巴结、喉前淋巴结、气管旁淋巴结。目前中央区淋巴结解剖范围的争议主要是下界平面的确定，这关系到PCND是否包含上纵隔淋巴结清扫。对于大部分PCND而言，同时行上纵隔淋巴结清扫可通过颈部低位切口完成而无需胸骨劈开，不会显著增加并发症[8]。因此，笔者认为外科医师可结合自身经验及患者病情在PCND时选择性进行上纵隔淋巴结清扫。

2 PTMC颈部CLNM的危险因素

2.1 性别和年龄

众多研究表明男性是cN0期PTMC颈部CLNM的危险因素，亦有少数不同结论，两项针对PTMC患者CLNM危险因素进行荟萃分析得出的关于男性与CLNM相关性的结果完全相反[9～12]，可能与研究的纳入标准、手术方式及样本量的差异有关。笔者团队通过对11619例cN0期PTMC患者CLNM的危险因素进行meta分析进一步证实男性是CLNM的独立预测因素[13]。

目前普遍认为年龄＜45岁是PTMC患者CLNM的危险因素，亦有研究认为＜55岁是CLNM的危险因素[14]。Oh等[15]将2329例cN0期PTMC患者分成3个年龄组（＜40岁，40～55岁，≥55岁）研究发现：不同年龄组PTMC患者CLNM的发生率差异明显，＜40岁是大容量淋巴结转移（转移数目＞5个）的危险因素。Ito等[16]分析1235例PTMC患者年龄与肿瘤进展的关系发现，年龄越小淋巴结转移率越高，60岁以上患者很少出现淋巴结转移。因此，低龄可作为预测PTMC颈部CLNM的危险因素，但缺乏统一的年龄节点标准。

2.2 肿瘤大小及位置

PTMC患者肿瘤直径＞0.5 cm时CLNM发生率更高[15,17]，并与大容量淋巴结转移相关[18]，但这一分界标准缺乏明确有力的依据。Lee等[19]将275例PTMC患者分别以0.5、0.6、0.7、0.8、0.9 cm为分界值进行研究发现，CLNM增加主要取决于肿瘤直径＞0.7 cm的患者，0.7 cm作为分界值更为恰当。越来越多的研究和中心倾向于将0.7 cm作为分界值并且证实肿瘤直径＞0.7 cm时CLNM发生率显著增加[20～22]。

有研究表明肿瘤位于下极时PTMC患者CLNM风险显著增加[23,24]，但相关研究较少，且结果存在争议[17]。

2.3 多灶性

研究表明多灶PTMC患者的CLNM风险较单灶患者增加17.9倍[25]，meta分析的结果证实多灶癌是PTMC发生CLNM的独立危险因素[12,13]。笔者认为多灶癌是PTMC腺体内播散／转移的表现形式，而这种易播散性也可能体现在腺外转移。此外，腺体内转移可能是通过连接腺叶及峡部之间丰富的淋巴系统发生的，因此双侧癌可以看做是多灶癌中的一种类型。相关研究也指出多灶癌和双侧癌之间存在联系，约84%的多灶PTMC是双侧癌[26]。

2.4 腺外侵犯

腺外侵犯作为PTMC颈部CLNM的危险因素已被广泛认可。研究表明不同亚型的腺外侵犯对PTMC患者CLNM的预测价值相似[12]，但是，微小腺外侵犯通常无法在术前或术中确定，因此对CLNM的预测价值有限。由于包膜受侵是腺外侵犯的早期阶段，有学者通过超声评估癌灶边缘与甲状腺包膜的关系来判断有无腺外侵犯进而预测CLNM[27,28]。但是，究竟二者关系达到何种程度时判定为腺外侵犯更为合理则需要深入研究。

除了上述因素外，亦有文献报道BRAFV600E突变是PTMC颈部CLNM的危险因素[29]，但多数研究不支持这一观点[9,12,30]。

3 PTMC颈部CLNM的评估

3.1 影像检查

超声因其简便、无创等优势广泛应用于甲状腺结节良恶性鉴别和颈部淋巴结转移的术前评估，对于诊断颈部淋巴结转移的敏感性和特异性较高。但是，中央区淋巴结位置较深，内部结构复杂，回声杂乱，而且受胸骨遮挡和气管内气体干扰，超声很难完全准确显示，因此诊断价值有限。研究显示cN0期PTMC患者术后CLNM的发生率高达15.3%～50.6%[13]，但术前超声诊断CLNM的敏感性仅为10.9%～38%[31,32]。此外，CLNM的超声诊断往往需要经验丰富的高年资专科医生操作完成，这在实际临床工作中通常难以实现。

增强CT是评估PTC颈部淋巴结转移的有效手段。一项纳入17个研究的荟萃分析结果显示：增强CT诊断甲状腺乳头状癌CLNM的敏感性和特异性分别为55%和87%[33]，明显优于超声，但是研究中未进行PTMC患者亚组分析。另一项研究发现CT诊断PTMC颈部CLNM的敏感性、特异性和准确性均高于超声（19%vs 12%,100%vs 89.8%,62.8%vs 54.1%），但二者联合时诊断效能并未提高[34]。韩国一项多中心的前瞻性研究发现[35]：增强CT可显著增加咽后/上纵隔和颈部阳性淋巴结的检出率（50%和21.3%），而CLNM的检出率仅增加了8.9%，且主要发生于非PTMC患者（15%vs 4.8%），提示增强CT并不能提高诊断PTMC患者CLNM的敏感性。因此增强CT在临床上常规用于PTMC颈部CLNM的评估仍有争议。

3.2 评分系统

3.2.1 基于标准化回归系数的评分 马文卿等[36]通过统计学方法确定年龄、多灶性、肿瘤大小、肿瘤与甲状腺包膜的关系，以及超声造影肿瘤周边增强情况6个变量是PTMC患者CLNM的独立危险因素，根据Logistic回归方程计算各变量标准回归系数分别进行赋值评分，建立Logistic评分模型，当评分≥7分时（满分为22分），建议行PCND。Xiang等[37]研究认为性别、年龄、肿瘤大小、癌灶直径总和、肿瘤位置、腺外侵犯是CLNM的独立危险因素，并构建出预测PTMC患者CLNM的10分制评分系统，当评分≥2分时，高度怀疑CLNM并建议行PCND。Cai等[27]根据肿瘤大小、肿瘤位置、腺外侵犯、形态不规则、结节与甲状腺包膜的关系、肿大淋巴结6项危险因素构建预测CLNM的10分制评分系统，建议对评分＞5分的cN0期PTMC患者行PCND。该类评分方法的优点在于操作简单，容易理解。缺点在于年龄和肿瘤大小等连续型变量必须转化为分类变量（多为二分类），评分系统不能完全反映不同分层年龄和肿瘤大小对发生CLNM的预测贡献。

3.2.2 基于超声风险分层的评分Xu等[38]基于4个超声特征构建预测cN0期PTMC患者CLNM的评分系统。风险评分（risk score，RS）=1.5×（内部点状血流信号）+1.6×（多灶性肿瘤）+1.7×（声触诊组织弹性成像弹性面积比＞1）+3.0×（包膜受侵），其中4个超声特征各占1分，未出现者记为0分。根据分值大小分为5级：I级（RS＜1.5），II级（1.5＜RS≤3.0），III级（3.1＜RS≤4.7），IV级（4.8＜RS≤6.3），V级（6.4＜RS≤7.8），I～V级PTMC患者CLNM发生率分别为3.4%，13.3%，54.2%，72.2%，100%。该评分方法引入RS概念并将其分为5个等级，可根据RS级别预测PTMC患者发生CLNM的风险大小。其最大缺点在于仅纳入超声特征作为预测因素，忽略了临床病理特征，因此对CLNM的预测准确性有限，而且临床医师应用困难。3.2.3 基于诺模图的评分Lin等[39]通过分析SEER数据库资料筛选出CLNM的8个危险因素：性别、年龄、种族、肿瘤大小、病理亚型、包膜受累、腺外侵犯程度及多灶性，得出CLNM的Logistic回归方程，构建出PTMC患者CLNM的诺模图评分模型。Wang等[40]回顾性分析单中心8668例PTMC患者的临床病理资料，筛选出性别、年龄、肿瘤大小、腺外侵犯、多灶性和颈部淋巴结转移6个独立危险因素，构建PTMC患者CLNM的诺模图评分模型。男性评33分，年龄＜55岁评35分，肿瘤＞0.5 cm评42分，腺外侵犯评18分，多灶性评15分，颈部淋巴结转移评100分，无淋巴结转移评0分，满分为450分，根据PTMC患者评分总和对照诺模图可得出其发生CLNM可能性的百分率。该类评分方法的优点是可视化较强，能够对连续型变量进行较多分层，以尽可能反映不同年龄和肿瘤大小分层对发生CLNM的预测贡献。缺点在于开始使用时较难理解，预测准确性容易受到诺模图大小和分辨率的影响。

上述不同评分系统纳入的评分指标（即危险因素）存在差异且所占权重差异较大。笔者亦曾构建术前预测PTC颈部CLNM的评分系统并进行内部验证，但仍然是基于单中心、小样本的回顾性研究[41]。因此尚需开展大样本的前瞻性病例对照研究，严格、规范地评估各危险因素在CLNM中的预测作用及其权重，构建评分系统后进行外部验证以评估其预测效能。此外，还应注重评分指标是否能够在术前准确判断，尽可能纳入术前易于获得且能够确定的危险因素（如超声特征及分子标记物）。

4 小结

目前甲状腺癌的诊治需遵循全面、精准及个体化的原则，因此PTMC患者常规行PCND争议不止。受条件和技术所限，影像学检查诊断CLNM的敏感性不高，通过对超声科医师进行颈部区域淋巴结规范化检查专项培训，改进设备以减小CT扫描厚度可能对解决这一难题有所帮助。研究已证实某些临床病理特征是CLNM的危险因素，通过综合分析判断各危险因素之间的相关性以及其在预测CLNM中所占的权重来提高模型预测的准确性，完善术前预测CLNM的风险模型及评分系统，对临床诊疗的指导价值更大。在当前大数据时代背景下，着力开发一款可供临床医师和患者使用的能够准确预测PTMC患者CLNM的网页计算器或手机APP是颇具前景和挑战的研究方向。