糖皮质激素治疗肝衰竭疗效和安全性的meta分析

李春雁，何元群，任小丹，郭 蒙，谯 敏

(重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016)

肝衰竭是肝脏功能严重障碍或失代偿时出现的一组临床症候群，患者病情重，在多种治疗手段情况下仍有极高的病死率，患者本人的身心压力及家庭的经济负担极大[1]。目前，主要的治疗方法包括以下3种：内科综合治疗、人工肝支持治疗及肝移植。其中人工肝支持治疗花费较大，且不能持续有效地改善患者肝功能[2]；由于供肝者数量有限、手术费用昂贵及术后并发症较多等因素导致肝移植不能被广泛开展[3]。内科综合治疗的各种措施中使用糖皮质激素治疗肝衰竭的作用逐渐得到认可。

肝衰竭的发病机制复杂，较为广泛接受的是“三重打击”假说，免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症是肝衰竭发展过程中肝脏所经历的主要打击，其中免疫损伤所致免疫失衡具有关键作用[4]。糖皮质激素可抑制过度的免疫反应和炎性反应，稳定溶酶体膜，保护肝细胞[5]，为糖皮质激素治疗肝衰竭提供了一定的理论依据。在糖皮质激素治疗肝衰竭的疗效和安全性方面国内外研究结果存在差异。本研究收集了目前国内外已发表的相关随机对照试验文献，分析了使用糖皮质激素治疗肝衰竭的疗效和安全性，以期能够为治疗方案的选择提供一定依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源 使用计算机检索从建库起至2020年8月万方数据知识服务平台、中国知网(CNKI)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、Web of Science、PubMed、Embase及Cochrane Library数据库发表的相关文献。

1.1.2纳入标准 (1)研究对象为符合使用糖皮质激素治疗肝衰竭的随机对照试验，不论其使用盲法与否。(2)肝衰竭诊断标准参照文献所处年代的诊断标准或指南标准：①《中国病毒性肝炎防治方案》(1995版)；②《病毒性肝炎防治方案》(2000版)；③《肝衰竭诊疗指南》(2006版)；④2017年美国胃肠病协会发布的《急性肝衰竭的诊断和管理指南》。(3)对照组干预措施为常规内科综合治疗，如护肝、抗病毒、利尿、抗感染等药物治疗；治疗组干预措施为在常规内科综合治疗基础上加用糖皮质激素治疗(不限种类、剂量及疗程)。除糖皮质激素外，2组患者辅助治疗措施完全相同。(4)结局指标包括病死率、实验室检查指标[清蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、凝血酶原活动度(PTA)等]；(5)并发症包括继发感染、消化道出血、肝性脑病和肝肾综合征。(6)如多篇文献报道同一样本人群则选择其中指标最详细的文献。

1.1.3排除标准 (1)恶性肿瘤、严重免疫系统疾病或其他可能影响患者生存率的疾病；(2)采用人工肝或肝移植的非内科常规治疗手段；(3)除糖皮质激素外采取的其他干预措施不同；(4)会议论文汇编、综述、个案报道、病例对照研究；(5)动物实验或细胞实验；(6)数据不全或向原文作者索取数据失败。

1.2方法

1.2.1检索策略 使用的检索词和关键词为糖皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、肝衰竭、重症肝炎、glucocorticoid、dexamethasone、prednisone、prednisolone、liver failure、hepatic failure、end stage liver disease等。

1.2.2文献质量评价与资料提取 2名研究者使用统一表格各自独立筛选文献标题和摘要，对符合条件的文献进一步阅读全文。对存在分歧的文献进行协商讨论或交由第三者评估。对原文数据不全的文献联系作者获取数据。收集以下数据：(1)基本信息包括文献标题、第一作者姓名、出版年份，以及患者例数、年龄、性别比例等；(2)2组患者的主要治疗措施；(3)结局指标包括病死率、实验室指标变化及并发症发生率。按Cochrane风险偏倚评估工具对每项研究的偏倚风险进行独立评估。

1.3统计学处理 应用RevMan5.3软件进行meta分析，计算优势比(OR)、加权均数差(WMD)、95%可信区间(95%CI)。P<0.05表示差异有统计学意义。各纳入研究异质性检验采用CochraneQ检验，计算I2值。若研究间无统计学异质性(I2<50%，P>0.10)，选择固定效应模型进行meta分析；若存在统计学异质性(I2≥50%，P≤0.10)则采用随机效应模型进行meta分析。使用漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1文献筛选结果及纳入研究基本特征 本研究共检索到1 425篇文献，其中外文842篇，中文583篇。采用Endnote软件初步去重332篇，阅读标题和摘要后初步排除非随机对照试验、非肝衰竭相关疾病或治疗与糖皮质激素无关文献935篇，对剩余158篇文献的全文进行详细阅读，筛选排除127篇后最终纳入文献31篇[6-36]。见图1。纳入文献偏倚风险评估见图2。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入文献偏倚风险评估

2.22组患者病死率比较 31篇文献中报道患者病死率14篇，其中治疗组581例，对照组452例。各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.53)，选择固定效应模型进行meta分析。治疗组患者病死率明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.38，95%CI：0.28～0.52，P<0.05)。漏斗图显示图形对称性好，发表偏倚较小。见图3。

图3 2组患者病死率漏斗图

2.32组患者实验室检查指标改善情况比较 31篇文献中描述了ALB、TBIL、ALT、PTA分别有6、19、10、13篇。各研究间存在统计学异质性(I2≥50%，P≤0.10)，采用随机效应模型进行meta分析。2组患者ALB改善情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，TBIL、ALT、PTA改善情况比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者实验室指标改善情况比较

2.42组患者并发症发生情况比较 31篇文献中描述了继发感染、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征分别有15、13、13、7篇，分别包括患者1 142、704、1 017、585例。7篇描述肝肾综合征文献各研究间存在统计学异质性(I2=50%，P=0.06)，采用随机效应模型进行meta分析，其他文献各研究间无统计学异质性(I2<50%，P>0.10)，选择固定效应模型进行meta分析。治疗组患者继发感染、肝性脑病发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组患者消化道出血、肝肾综合征发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者并发症发生情况比较

3 讨 论

糖皮质激素用于治疗肝衰竭的疗效及安全性存在争议，争议的热点：(1)对慢性乙型病毒性肝炎所致肝衰竭患者糖皮质激素可能会激活肝炎病毒基因组，引起病毒复制活跃，导致肝衰竭加重[37]；(2)长期或大剂量运用糖皮质激素可能出现增加感染的风险或使感染灶扩散及加重已发生感染的程度[38]；(3)糖皮质激素可能会对胃黏膜造成损伤，从而出现消化道出血[39]。同时，糖皮质激素用于治疗肝衰竭也具有一定的理论基础：(1)肝衰竭患者易出现肾上腺皮质功能障碍，肾上腺功能不全随着肝损伤程度加重而加重，为糖皮质激素治疗肝衰竭的依据之一[40]；(2)糖皮质激素还可抑制细胞免疫及体液免疫，从而达到减轻肝脏免疫损伤的作用[41]；(3)糖皮质激素可稳定肝细胞膜，对降低转氨酶及改善凝血功能有效[42]；(4)糖皮质激素还可通过抑制小动脉扩张及减少毛细血管后小静脉通透性而改善肝脏微循环，因此，对改善高胆红素血症有效[43]。

本研究共筛选到31篇随机对照试验文献，研究对象包括1 336例糖皮质激素治疗组患者和1 189例对照组患者。结果显示，糖皮质激素治疗组患者病死率明显降低。另外，糖皮质激素治疗组患者TBIL、ALT、PTA改善情况均明显优于对照组，但对ALB改善不明显。推测可能是由于ALB主要由肝脏实质细胞合成，糖皮质激素无促进肝细胞再生功能，因此，ALB改善不明显。使用糖皮质激素治疗肝衰竭患者可降低继发感染、肝性脑病发生率，但不能降低继发消化道出血、肝肾综合征发生率。需要注意的是，本研究纳入的随机对照试验中糖皮质激素多为中、短期使用，且随访时间存在差异，短期内可能不能得到相应并发症的证据。因此，在应用糖皮质激素治疗肝衰竭时仍需对并发症的发生保持警惕。

本研究不足之处：(1)纳入的随机对照试验文献质量较低，尤其是在随机方法的隐藏及盲法的实施方面存在缺陷；(2)部分研究样本量较小，缺乏大样本、多中心研究；(3)纳入研究的糖皮质激素类型、剂量、使用时间及随访时间存在差异。因此，本研究得出的结果尚需更多大样本、高质量的研究佐证，故临床医师对肝衰竭患者选择糖皮质激素进行治疗时仍需保持谨慎。

综上所述，糖皮质激素治疗肝衰竭可降低肝衰竭患者病死率，且未增加并发症发生率，对肝衰竭患者是一个可供选择的治疗方法。但在使用糖皮质激素治疗肝衰竭时需注意：(1)乙型肝炎病毒所致肝衰竭患者建议积极抗病毒治疗，在此基础上再酌情考虑是否加用糖皮质激素；(2)非病毒性肝炎(如药物性肝炎、酒精性肝炎)所致肝衰竭建议早期使用糖皮质激素；(3)肝衰竭患者晚期出现大量腹水、合并肝性脑病、感染或消化道出血等并发症时不宜使用糖皮质激素。