柴胡类方对比选择性五羟色胺再摄取抑制剂治疗肿瘤相关抑郁Meta 分析

王 玥，栗枭杰，吕 鹏，曹天雨，赵维哲，侯 丽*

（1. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2. 北京中医药大学 研究生院，北京 100029）

关键字：柴胡类方；肿瘤相关抑郁；选择性五羟色胺再摄取抑制剂；Meta 分析

肿瘤相关抑郁是指发生于恶性肿瘤诊断与治疗过程中出现的病理性抑郁状态乃至抑郁症[1]。在临床中可见处于各个阶段的肿瘤患者，近年来国外有研究报道恶性肿瘤患者并发抑郁状态的发病率约为13% ～ 40%[2]，并发重度抑郁的发病率可达10% ～25%[3]，国内相关报道其发病率约为25% ～ 75%[4]。恶性肿瘤合并抑郁状态进一步使患者症状加重，生活质量降低、预后恶化、死亡率增高[5]。选择性五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是获得国际公认的临床一线抗抑郁药物，因其具有疗效确切，不良反应相对其它抗抑郁药少等优点，目前已经逐渐成为我国临床医生对于肿瘤相关抑郁中重症患者的首选[6]。但其仍然在不同程度上具有一定的副作用，如头晕、便秘、口干等，甚至诱导自杀倾向，且一般认为SSRIs 需要连续应用4 ～ 6 周后才能完全起效，起效时间较长。大部分恶性肿瘤合并抑郁状态的患者往往同时合并多种其它并发症，对于服用抗抑郁药后出现不良反应的耐受度较低，且我国部分肿瘤相关抑郁患者大多对长期服用精神类药物存在着抗拒心理，以上多种因素会影响患者服药依从性，从而影响疗效。所以目前应用SSRIs治疗肿瘤相关抑郁仍存在一定局限。

中医将肿瘤相关抑郁纳入“郁证”的诊断范畴，认为本病的发生与癌症患者的癌性疼痛、手术或放化疗相关不良反应及心理因素等导致心、肝、脾功能失调，痰、湿、瘀交阻有关[1]。柴胡作为疏肝解郁、和解表里的传统中药之一，以复方的形式被广泛应用于中药临床抗抑郁治疗中[7]。临床常见的柴胡类方有大小柴胡汤、柴胡疏肝汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、逍遥散、疏肝和胃汤等[8]，其临床抗抑郁疗效较好，且不良反应报道少[9]。但目前关于柴胡类方治疗肿瘤相关抑郁的临床研究大多样本量较小，外部真实性较低，其结论仍不够有力。因此本研究对柴胡类方治疗肿瘤相关抑郁的随机对照实验（RCT）进行Meta 分析，旨在采用 Meta 分析的数据处理方法来评价柴胡类方治疗肿瘤相关抑郁的有效性和安全性，以期为柴胡类方对于肿瘤相关抑郁的临床应用从现代循证医学角度提供更多有力证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1） 研究类型：RCT；（2）研究人群：经病理、细胞学或影像学检查而确诊的恶性肿瘤合并抑郁症患者，抑郁症诊断遵循以下抑郁诊断标准：《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3）或美国《精神疾病的诊断和统计手册》（DSM）；（3）实验组干预措施：应用柴胡类方为主的中药；（4）对照组干预措施：选择性五羟色胺再摄取抑制剂（使用剂量不限）；（5）研究内容至少包含下文中结局指标中的一项。

1.2 结局指标

（1） 治疗有效率：参照《精神科评定量表手册》[10]、《汉密尔顿抑郁量表（HAMD）减分率评定标准》[11]制定，即HAMD 减分率≥25% 为有效；（2）HAMD 评分；（3）生活质量疗效：采用欧洲癌症研究和治疗组织肿瘤患者生活质量量表（QLQ-C30）评价生活质量疗效；（4）不良反应发生率：包括胃肠道紊乱、口干、头晕头痛、困乏、失眠、视物模糊等症状。

1.3 排除标准

（1）研究人群既往有焦虑、抑郁或其它精神类疾病病史；（2）诊断标准不明确的研究；（3）实验组干预措施中联合使用其它西医抗抑郁药物或中医外治疗法，如中药外敷、针灸等；（4）对照组干预措施中联合其它中西医抗抑郁疗法；（5）无法获取全文的研究；（6）无法获得结局指标的研究；（7）重复发表的文献。

1.4 资料来源

计算机检索以下中外文数据库：Embase、Web of science、Cochrane Library、PubMed、WanFang、SinoMed、VIP、CNKI。检索时间范围：数据库建库时间至2020 年06 月。检索策略：中文库采用题名或关键词和主题词相结合的方式进行检索，检索词为 “柴胡”“疏肝”“肿瘤相关抑郁”“癌性抑郁”“癌症”“抑郁”“肿瘤”等。英文库通过查询MESH 主题词表确定主题词及自由词，再排列组合进行检索。检 索 词 包 括“Neoplasms”“cancer”“Depression”“Medicine， Chinese Traditional”“Serotonin Uptake Inhibitors” “control”“random”等。相关会议论文、学位论文等文献也在检索范围之内，此外，还人工检索了各研究论文所附的参考文献目录以求获得更多的相关研究文献。

1.5 资料提取

应用Excel 软件编制纳入文献基本特征表及数据提取表，数据的提取与核对由2 名研究者分别单独进行。当存在争议时，引入第3 名研究员共同讨论解决。纳入文献中存在数据不全面不详尽的，尽量通过邮件等方式联系文章通讯作者以补充及核实研究数据真实信息。

1.6 偏倚风险评价

纳入文献的质量评价应用Cochrane 手册推荐的Cochrane 风险偏倚评价工具5.1.0[12]，由2 名研究人员严格依据手册从7 个条目分别独立地对纳入文献评估，评估等级分三级：“高风险”“低风险”“不确定”。

1.7 统计学方法

数据处理软件：RevMan 5.3。结局指标效应值为计数资料时，用相对危险度（RR）表示；计量资料用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示。其中应用MD 表示结局指标效应值时需控制研究结局的测量值基于同样的度量单位。本研究区间估计采用95%可信区间。统计学异质性的检验通过Cochrane Q 检验及I2统计量来进行评判，当I2＜50%时，认为不存在统计学异质性，数据Meta 分析采用固定效应模型；反之认为存在统计学异质性，采用随机效应模型[13]。以P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

通过检索国内外相关数据库初步检索到327 篇文献，通过计算机排重、人工阅读标题全文、人工检索文献所附参考文献等方式进行相关研究文献的筛选，最终纳入10 篇柴胡类方对比SSRIs 治疗肿瘤相关抑郁的RCT 文献。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入文献基本特征

共纳入的10 篇RCT 研究文献，均为中文文献。共1 006 例肿瘤相关抑郁患者。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图Fig. 1 Analysis selection process

表1 纳入文献基本特征（±s）Tab. 1 Basic characteristics of the induded literature（±s）

表1 纳入文献基本特征（±s）Tab. 1 Basic characteristics of the induded literature（±s）

注：A. 治疗有效率；B. HAMD 量表评分（B1. HAMD17，B2. HAMD24）；C. 生活质量评分（C1. QLQ-C30，C2. SF-36，C3. GOOL-74，C4. KPS，C5. FACT-B）；D. 不良反应

第一作者 发表年份抑郁诊断标准样本量/例 年龄/岁 性别（男/女） 干预措施 干预时间结局指标对照组 实验组 对照组 实验组 对照组 实验组 对照组 实验组邓暖繁[14] 2012 ccmd-3 27 29 50.50 ± 3.60 49.30 ± 3.40 14/18 12/20 盐酸帕罗西汀片20 mg/d 柴胡加龙骨牡蛎汤加减，一剂/d 30 d A1B1王锦辉[15] 2017 ccmd-3 55 55 66.61 ± 5.89 65.98 ± 5.76 33/22 35/20 艾司西酞普兰片10 mg/d 柴胡加龙骨牡蛎汤加减，一剂/d 6 周 A1B1C2D王海明[16] 2019 DSM-V 46 46 44.70 ± 9.65 41.10 ± 9.78 30/16 28/18 盐酸氟西汀20 mg/d 疏肝和胃方，一剂/d 6 周 A1B2D王建华[17] 2016 ccmd-3 150 148 32 ～ 67 32 ～ 67 0/150 0/148 盐酸氟西汀20 mg/d 柴胡加龙骨牡蛎汤加减，一剂/d 30 d A1C1D马新玉[18] 2016 DSM-IV 30 30 18 ～ 80 18 ～ 80 32/28 盐酸氟西汀20 mg/d 疏肝解郁化积方，一剂/d 6 周 A1B1C1齐 静[19] 2017 ccmd-3 67 67 47.1 ± 5.5 47.3 ± 5.4 27/40 29/38 盐酸氟西汀20 ～ 40 mg/d 柴胡加龙骨牡蛎汤加减，一剂/d 6 周 A1C3D杨玉兴[20] 2013 ccmd-3/DSM-IV 27 57 62.0 ± 14.9 62.2 ± 11.8 17/20 38/19 盐酸氟西汀20 mg/d 消痰解郁颗粒，一剂/d 6 周 A1B2C4D康 娜[21] 2014 DSM-IV 19 19 63.8 ± 14.09 64.16 ± 11.66 0/19 0/19 盐酸帕罗西汀20 mg/d 逍遥益生颗粒，一剂/d 4 周 A1B1C5闫昱江[22] 2015 ccmd-3 34 34 51.3 ± 4.8 51.30 ± 4.8 0/34 0/34 盐酸帕罗西汀20 mg/d 逍遥散加减，一剂/d 6 周 B2史国军[23] 2017 ccmd-3 30 36 51.8 ± 7.4 47.60 ± 5.3 0/30 0/36 盐酸帕罗西汀20 mg/d 柴胡桂枝汤加减，一剂/d 8 周 A1B2D

2.3 纳入研究偏倚风险

纳入的10 篇RCT 文献，具体描述了随机化方法的有2 篇文献[15-16]，均采用随机数字表法分组，其余8 篇文献未对研究采用的随机分组方案进行具体描述。纳入10 篇文献均未对研究采用分配隐藏及盲法的实施情况具体描述。其中1 篇文献[19]如实报道了研究中失访/脱落的标准、人数及处理方法，4 篇文献[14, 16, 18, 21]仅报道了研究失访/脱落的标准，其余5 篇无相关脱落报告。1 篇文献[15]未完全报道研究过程中全部的结局指标，选择性偏倚不排除。纳入研究的偏倚风险评估情况见图 2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 肿瘤相关抑郁治疗有效率比较 纳入9 项研究共938 名研究对象（实验组487 例，对照组451 例）比较了柴胡类方与SSRIs 治疗肿瘤相关抑郁的有效率。经异质性检验：P ＝0.71，I2＝0%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta 分析（固定效应模型）：RR ＝1.13，95%CI[1.06，1.19]，P ＜0.000 1，实验组治疗肿瘤相关抑郁有效率高于对照组，差异具有统计学意义（图3）。

图2 纳入研究偏倚风险图Fig. 2 Risk of bias summary and graph of the included studies

图3 柴胡类方对比SSRIs对肿瘤相关抑郁治疗有效率的森林图及风险偏倚图Fig. 3 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in effect of cancer with depression

2.4.2 肿瘤相关抑郁治疗后HAMD 评分比较 纳入8 项研究共574 名研究对象（实验组306 例；对照组268 例），比较了柴胡类方与SSRIs 治疗后HAMD评分。经异质性检验：P ＜ 0. 000 01，I2＝83%，认为各研究间存在较大统计学异质性。Meta 分析（随机效应模型）：SMD ＝-0.71，95%CI[-1.14，-0.28]，P ＝0.001，实验组治疗后HAMD 抑郁量表评分低于对照组，差异具有统计学意义（图4）。将各研究按照应用的HAMD 量表种类，分为HAMD17、HAMD24 两个亚组分别进行异质性检验，仍存在统计学异质性，说明异质性来源非来源于HAMD 量表种类。经敏感性分析，异质性大小及效应量无明显降低或升高，考虑因单项研究结果偏倚导致异质性存在的可能性较低，认为柴胡类方对比SSRIs 治疗后HAMD 评分Meta 分析结论稳定性尚可。

2.4.3 治疗后生活质量比较 纳入2 项研究共358名研究对象（实验组178 例，对照组180 例），应用QLQ-C30 量表比较了柴胡类方与SSRIs 治疗后生活质量。经异质性检验：P ＝0. 001，I2＝90%，认为各研究间存在统计学异质性。Meta 分析（随机效应模型）：SMD ＝0.12，95%CI[-0.78，1.02]，P ＝0.79，实验组治疗后QLQ-C30 量表评分与对照组相当，差异无统计学意义（图5），即实验组与对照组治疗后生活质量相当。经敏感性分析，异质性大小及效应量无明显降低或升高，考虑柴胡类方对比SSRIs 治疗后QLQ-30 评分Meta 分析结论稳定性尚可。

图4 柴胡类方对比SSRIs 治疗后HAMD 评分的森林图和风险偏倚图Fig. 4 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in HAMD scale after treatment

图5 柴胡类方对比SSRIs 治疗后生活质量的森林图和风险偏倚图Fig. 5 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in QLQ-C30 after treatment

2.4.4 不良反应 纳入6 项研究共784 名研究对象（实验组409 例，对照组375 例），比较了柴胡类方与SSRIs 两种方法治疗后出现不良反应的情况。经异质性检验：P ＝0.009，I2＝67%，认为各研究间存在统计学异质性。Meta 分析（随机效应模型）：RR ＝0.29，95%CI[0.15，0.54]，P ＝0.000 1，实验组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义（图6）。经敏感性分析，异质性大小及效应量无明显降低或升高，考虑柴胡类方对比SSRIs 治疗后不良反应发生率Meta 分析结论稳定性尚可。

（1） 胃肠道紊乱 纳入6 项研究共784 名研究对象（实验组409 例，对照组375 例），比较了柴胡类方与SSRIs 两种方法治疗后出现胃肠道紊乱（包括恶心、便秘、腹泻等胃肠道紊乱症状）的情况。经异质性检验：P ＝ 0.60，I2＝ 0%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta分析（固定效应模型）：RR＝0.40，95%CI[0.24，0.67]，P ＝0.000 6，实验组胃肠道紊乱发生率低于对照组，差异具有统计学意义（图7）。

图6 柴胡类方对比SSRIs 治疗后不良反应发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 6 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of adverse reactions

图7 柴胡类方对比SSRIs治疗后胃肠道紊乱发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 7 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of gastrointestinal disorders

（2） 口干 纳入5 项研究共692 名研究对象（实验组363 例，对照组329 例），比较了柴胡类方与SSRIs 两种方法治疗后出现口干症状的情况。经异质性检验：P ＝0.32，I2＝16%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta 分析（固定效应模型）：RR ＝0.48，95%CI[0.30，0.77]，P ＝0.000 2，实验组口干发生率低于对照组，差异具有统计学意义（图8）。

图8 柴胡类方对比SSRIs 治疗后口干发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 8 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of dry mouth

（3） 头晕头痛 纳入4 项研究共394 名研究对象（实验组215 例，对照组179 例），比较了柴胡类方与SSRIs 两种方法治疗后出现头晕头痛症状的情况。经异质性检验：P ＝0.37，I2＝4%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta 分析（固定效应模型）：RR ＝0.47，95%CI[0.19，1.16]，P ＝0.10，实 验 组头晕头痛的发生率与对照组相当，差异无统计学意义（图9）。

图9 柴胡类方对比SSRIs 治疗后头晕头痛发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 9 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of headache

（4） 视物模糊 纳入2 项研究共432 名研究对象（实验组215 例，对照组217 例），比较了柴胡类方与SSRIs 两种方法治疗后出现视物模糊症状的情况。经异质性检验：P ＝0.61，I2＝0%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta 分析（固定效应模型）：RR ＝0.41，95%CI[0.16，1.09]，P ＝0.07，实验组视物模糊的发生率与对照组相当，差异无统计学意义（图10）。

图10 柴胡类方对比SSRIs 治疗后视物模糊发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 10 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of blurred vision

（5） 困倦嗜睡 纳入2 项研究共176 名研究对象（实验组91 例，对照组85 例），比较了柴胡类方与SSRIs 两种方法治疗后出现困倦嗜睡症状的情况。经异质性检验：P ＝0.74，I2＝0%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta 分析（固定效应模型）：RR ＝0.09，95%CI[0.02，0.49]，P ＝0.005，实验组困倦嗜睡的发生率低于对照组，差异具有统计学意义（图11）。

（6） 失眠 纳入2 项研究共218 名研究对象（实验组124 例，对照组94 例），比较了柴胡类方与SSRI 两种方法治疗后出现失眠症状的情况。经异质性检验：P ＝0.52，I2＝0%，认为各研究间不存在统计学异质性。Meta 分析（固定效应模型）：RR ＝0.21，95%CI[0.04，1.16]，P ＝0.07，实验组失眠的发生率与对照组相当，差异无统计学意义（图12）。

图11 柴胡类方对比SSRIs 治疗后困倦嗜睡发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 11 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of somnolence

图12 柴胡类方对比SSRIs 治疗后失眠发生率的森林图和风险偏倚图Fig. 12 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of insomnia

2.5 发表偏倚

以肿瘤相关抑郁治疗有效率为结局指标的文献进行漏斗图绘制（图13），结果显示图像不完全对称，可能存在发表偏倚，其原因可能为纳入研究较少、样本量小、阴性结果未发表等。

图13 柴胡类方对比SSRIs 对肿瘤相关抑郁治疗有效率的漏斗图Fig. 13 Funnel diagram of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in effect of cancer with depression

3 讨论

多种恶性肿瘤均可能会并发抑郁，如胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等，肿瘤相关性抑郁发病率可能在25% ～ 75%之间[4]，但由于医患对其重视程度有限，且肿瘤相关抑郁的临床症状有可能与癌症原本的症状及癌症的治疗副反应相互交叉混淆，导致目前仅有不到10%[1]的肿瘤相关抑郁患者得到了及时诊断及专业治疗。这会严重影响肿瘤患者本就相对较低的生活质量，大大恶化其预后。抑郁对癌症的发生发展起着激化、促进的作用，是预后不良的重要危险因素之一，并且这种作用可能与人体免疫系统功能降低有关。故肿瘤相关抑郁的治疗应该与肿瘤治疗并重，甚至在面对某些保守治疗的恶性肿瘤合并抑郁症患者时，可以考虑适当优先对抑郁症状进行干预。SSRIs类药物作为肿瘤相关抑郁一线用药，是通过选择性的抑制神经元突触前膜的五羟色胺运载体再摄取，使得突触间隙五羟色胺水平升高达到抗抑郁目的[24]，并且存在一定程度的副作用，起效较慢，需要坚持服药。我国由于受社会文化因素影响，许多患者对长期服用抗抑郁药物存在抗拒心理，使其在我国的临床应用上存在比较大的局限性。

肿瘤相关抑郁符合中医因郁致病与因病致郁的病因病机特征。其中，肝郁、脾虚是病机转化过程中的关键枢纽；痰、湿、瘀交织为重要环节；心神受扰、情绪不宁、魂不守舍为最终结局。柴胡类方主要是通过以柴胡为主药的中药汤剂或中成药（柴胡汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、逍遥散、柴胡疏肝散等变方），以调节肝的疏泄功能为切入点[25]，配合养血健脾等中药，补泄兼施，使人体气机得以通畅，气血平和，五脏协调，最终使情志条达，郁证得解。因其药效和缓，副作用小，患者接受程度高，临床效果好，临床上被广泛应用于肿瘤相关抑郁的治疗[26]。其复方成分复杂，疗效广泛，抗抑郁机制尚不明确，可能在调节机体的代谢、信号转导、免疫系统、神经系统等方面具有一定的作用[27]，确切的作用靶点、机制有待今后更多相关研究进一步探讨。故柴胡类方虽然在我国广泛应用，且疗效尚可，但正如上文所说，中医药特色的疗法相比SSRIs 药物，具有极大地个体化诊疗特点，复方成分也相对复杂，其抗抑郁机制尚未阐明，在临床应用上缺乏一定的循证医学证据支撑，为柴胡类方治疗肿瘤相关抑郁的进一步临床推广应用带来了一定阻碍，可以以本研究作为补充。

本项Meta 分析仍存在一些不足：①纳入文献部分未描述盲法及分配隐藏等实施细节，影响了纳入研究的整体质量，存在一定偏倚风险；②不同研究的研究人群可能在原发肿瘤、年龄、性别、治疗前HAMD 基线评分等一般资料存在差异，一定程度上影响了本研究的纳入文献的临床同质性；③纳入研究文献数量较少，漏斗图不完全对称，不排除发表偏倚存在可能。

4 结论

对于肿瘤相关抑郁的早期干预与治疗，柴胡类方优于选择性五羟色胺再摄取抑制剂，且安全性更高，尽管以上结论原始文献质量较低，支持证据相对弱，但是应用柴胡类方对比SSRIs 治疗肿瘤相关抑郁的优势性不容忽视。希望本研究能为柴胡类方在肿瘤相关抑郁的治疗上提供更多循证医学证据参考，由于本研究仍存在纳入文献少，文献质量低等不足，以期今后更多相关大样本、高质量临床实验研究予以佐证。