抗mGluR5脑炎1例☆

郭昆典 林静芳 洪桢

抗代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）脑炎是一种罕见的自身免疫性脑炎，自LANCASTER等[1]2011年首次报告至今，国外仅报告了12例[2-5]。目前国内尚无抗mGluR5脑炎相关报告，本研究首次报告1例我国抗mGluR5脑炎并对其深入分析，以期提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

1.1 发病情况 患者，男，32岁，因“精神行为异常 6个月余，再发2个月”入院。入院6个多月前无明显诱因出现精神行为异常，表现为幻听、妄想及攻击行为，伴记忆力下降。随后2 d出现发热伴头顶部持续性胀痛但自行好转，病程中无意识障碍，无四肢抽搐及大小便失禁，无睡眠障碍，于2019年5月23日求诊我院，拟诊“病毒性脑炎？自身免疫性脑炎？”，予阿昔洛韦500 mg每8 h 1次，抗病毒治疗2周，患者症状无明显好转。家属拒绝行自身免疫性脑炎抗体及副瘤性神经综合征抗体检测。排除其他病因，予甲强龙 500 mg/d冲击联合丙种球蛋白 0.4 g/（kg·d）治疗5 d，患者症状好转，出院继续口服泼尼松50 mg/d维持治疗，并以每周5 mg逐渐减停。2个月前，患者再发精神行为异常，表现为幻听、妄想，淡漠、少语，易激惹，记忆力及理解力下降，只能与家人简单对话，并有入睡困难，无发热等，于2019年11月27日再次入院。患者否认精神病既往史及家族史。

1.2 体格检查 查体：生命体征平稳，体温36.8℃。神志清楚，时间、地点、人物定向力下降，判断力、理解力、计算力、记忆力下降，颅神经（-）。四肢肌张力正常，肌力5级。四肢腱反射正常，深浅感觉对称存在，双侧指鼻及跟膝胫试验稳准，闭目难立征阴性，双侧病理反射阴性。脑膜刺激征阴性。

1.3 辅助检查 入院后完善三大常规、血生化、凝血功能、输血全套、糖化血红蛋白、风湿免疫全套、免疫固定电泳、炎症指标、血清G试验、GM试验、TORCH全套及毒理学筛查、尿轻链均正常，甲状腺功能：FT31.98 pmol/L（正常值3.60～7.50 pmol/L），FT410.47 pmol/L（正常值 12.0～22.0 pmol/L），rT3 0.76 nmol/L（正常值 0.78～1.38 nmol/L），TgAb 721.3 IU/mL（正常值＜115 IU/L），TPOAb 131.9 IU/mL（正常值＜34 IU/mL），肿瘤标志物：CA15-3 37.8U/mL（正常值＜21 U/mL），CA125 36.80 U/mL（正常值＜35 U/mL），CA72-4 12.58 U/mL（正常值＜6.5 U/mL），烯醇化酶 18.20 ng/mL（正常值＜15 ng/mL）。脑脊液检查：压力195 mmHg，潘氏试验阴性，脑脊液生化：总蛋白 0.5 g/L（正常值 0.15～0.45g/L），葡萄糖 5.72 mmol/L（正常值≤4.40 mmol/L），同步血糖13.04 mmol/L。脑脊液IgG 69.8 mg/L（正常值≤41 mg/L），24 h IgG 合成率 11.556 mg/d（正常值≤5.81 mg/d），氯正常，脑脊液常规未见异常，脑脊液涂片、结核抗体及结核杆菌DNA均阴性，脱落细胞未查见恶性细胞。MoCA及MMSE评分不能配合。血清和脑脊液自身免疫性脑炎抗体 （欧蒙，细胞转染免疫荧光法）抗mGluR5-IgG 阳性（血清 1:320，脑脊液 1:3.2，见图 1），余自身免疫性脑炎抗体（抗 NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、LON5、GAD65）及副瘤性神经综合征抗体 （欧蒙， 细胞转染免疫荧光法）（Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、Ma1、Ma2、CV2、Titin、Recoverin、DNER、SOX1、Zic4、GAD65、PKCγ）均阴性。 头颅 MRI平扫+增强、脑电图均正常，甲状腺及全身淋巴结彩超、胸腹部增强CT及PET-CT均未提示肿瘤性病变，患者拒绝行骨髓穿刺排除血液系统肿瘤可能。

图1 患者血清（A）及脑脊液（C）抗mGluR5-IgG阳性及阴性对照（B、D）

1.4 诊断、治疗与随访 入院后予以甲强龙1000 mg/d冲击联合丙种球蛋白 0.4 g/（kg·d）治疗 5 d，患者未再出现幻觉及行为异常，出院后继续口服泼尼松50 mg/d维持治疗并每周5 mg逐渐减停，并长期口服免疫抑制剂吗替麦考酚酯500 mg每天2次预防复发。2个月后门诊复诊，患者未再出现幻觉、妄想，定向力、记忆力、判断力、理解力和计算力较前明显改善。出院后半年及1年复查头颅MRI、脑电图均未见异常，甲状腺、全身淋巴结彩超及胸、腹增强CT未发现肿瘤。结合患者出现急性起病的精神行为异常及认知力下降，脑脊液及血清抗mGluR5抗体阳性且对激素及免疫抑制剂治疗反应良好，最终确诊为抗mGluR5脑炎。

2 讨论

1982年，CARR[6]首次报告其罹患边缘性脑炎和霍奇金淋巴瘤的15岁女儿出现的人格改变和记忆力减退，并称之为Ophelia综合征。2011年，LANCASTER等[1]首次证明了抗mGluR5抗体与Ophelia综合征患者的边缘性脑炎相关。

抗mGluR5脑炎可发生在各个年龄段，主要累及青壮年，大部分患者可有前驱症状（见表1）。由于mGluR5主要在海马和杏仁核中表达并在行为学习和记忆中发挥作用[2]，绝大多数抗mGluR5脑炎患者可出现不同程度的认知障碍，以近记忆力下降多见，并具有突出的精神症状。其他临床表现包括睡眠障碍、痫性发作、意识水平下降及运动障碍等[4]。本例患者为青年男性，以精神行为异常起病，伴有一过性发热和头痛，复发后出现入睡困难，神经查体发现认知力下降，临床特点与国外文献报道基本一致。

部分抗mGluR5脑炎患者可伴发肿瘤，以霍奇金淋巴瘤居多（见表1），且均在肿瘤确诊前出现神经精神症状，这提示抗mGluR5脑炎可能与肿瘤，特别是霍奇金淋巴瘤关系密切。因此，对抗mGluR5脑炎患者及时行肿瘤筛查尤为关键。本例患者虽在多次全身肿瘤筛查中未发现肿瘤，但考虑到有自身免疫性脑炎患者在长期随访中发现肿瘤的报告[7]，仍需继续进行长期随访，定期筛查肿瘤。

抗mGluR5脑炎患者的辅助检查结果缺乏特异性，部分与病毒性脑炎相似（见表1）。绝大多数抗mGluR5脑炎患者脑脊液有核细胞计数增加，部分仅见IgG鞘内合成增加或寡克隆带阳性。头颅MRI异常见于部分患者，主要表现为T2/FLAIR序列异常信号，可累及边缘系统或其他区域，如丘脑、脑桥、额叶、顶枕部皮质及小脑。此外，部分患者脑电图出现弥漫性或局灶性慢波，且在儿童患者中与痫性发作相关[4]。本例患者检查发现脑脊液IgG鞘内合成增加，脑脊液有核细胞、脑电图和头颅MRI均未见异常。因此，抗mGluR5脑炎的确诊有赖抗体的检测。本例患者血清及脑脊液抗mGluR5-IgG阳性，符合2016年GRAUS等[8]提出的自身免疫性脑炎诊断标准，最终确诊为抗mGluR5脑炎。

抗mGluR5脑炎患者对免疫治疗反应良好 （见表1），SPATOLA等[4]对11例患者的长期随访中有6例获得完全恢复，5例获得部分恢复。一线免疫治疗（皮质类固醇、静脉丙种球蛋白、血浆置换）或联合二线免疫治疗（利妥昔单抗）均能有效改善患者症状，对于伴发肿瘤的患者，肿瘤治疗也可获益。尽管抗mGluR5脑炎的确诊依赖抗体检测，但不宜因等待检测结果而延误早期治疗[8]。本例患者尽管首次发病时未行自身免疫性脑炎抗体检测，但首诊医生在考虑自身免疫性脑炎的可能性后及时予以免疫治疗，治疗反应良好。

表1 13例抗mGluR5脑炎患者的临床资料

目前仅有2例抗mGluR5脑炎复发个案报告，对于复发的患者，免疫治疗仍然有效。由于脑炎复发可能提示肿瘤的复发或出现，因此对复发患者需行肿瘤筛查[4]。本例患者出院3个月后复发，再次予甲强龙冲击联合丙种球蛋白治疗后症状缓解，出院后口服激素维持治疗并加用吗替麦考酚酯预防复发，随访至今预后良好，未发现肿瘤。

综上，临床上面对急性或亚急性起病，以精神障碍、记忆力下降、睡眠障碍及痫性发作等为主要症状的患者，在排除其他病因后需考虑抗mGluR5脑炎的可能，尽早完善血清及脑脊液抗体检测并及时予以免疫治疗，同时进行全身肿瘤尤其淋巴瘤的筛查。