人免疫缺陷病毒相关进行性多灶性白质脑病1例临床、影像和病理特征☆

陈兴泳赖静兰陈雅红黄爱琼傅瑜萍 江秀龙

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），患者机体免疫力降低引起中枢神经系统机会性感染增多，乳头多瘤空泡病毒（JC polyomavirus，JCV）就是其中的一种，该病毒感染中枢神经系统引起进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML），预后差，死亡率高。随着AIDS发病率逐年增多，PML在艾滋病患者中也日益增多，自2002年至今近18年来国内文献相继个别报告[1-2]，但有关AIDS合并PML行脑组织病理活检国内报告较罕见，现报告1例该病患者并结合文献进行分析讨论。

1 临床资料

1.1 病例资料 患者男，42岁，以“HIV抗体确认阳性3年余，言语障碍、肢体无力3个月”为主诉入院。前3年余于体检血样送当地疾病控制中心（CDC）查血HIV抗体确证试验阳性，无不适，未重视诊治。3个月前出现言语迟缓，含糊不清，反应迟钝，行走需要搀扶，双上肢抬高费力，无发热、头痛、呕吐、视力下降，症状缓慢加重。2个月前腰穿脑脊液压力 100 mmH2O，白细胞数 2.00×106/L，淋巴粒细胞100.00%，隐球菌抗原检测和隐球菌墨汁染色均阴性，脑脊液结核菌涂片检查未找到抗酸杆菌，脑脊液生化氯126 mmol/L，葡萄糖 3.16 mmol/L，总蛋白 0.512 g/L，脑脊液HIV抗体确诊试验阳性。高敏人类免疫缺陷病毒核酸定量检测（GHIV）:高敏 HIV-RNA 定量 1.18×105copies/mL。脑脊液和血液抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）、巨细胞病毒和EB病毒核酸检测均阴性，脑脊液巨细胞弓形虫组合阴性，痰抗酸杆菌涂片阴性，结核感染T细胞斑点试验阴性。诊断“AIDS、颅内感染？”等，予“替诺福韦、拉米夫定、拉替拉韦”抗HIV治疗及复方磺胺甲恶唑抗感染治疗，症状无明显改善。于外院查颅脑MRI提示双侧大脑半球片状异常信号影。12 d前于外院行脑活检术，左顶叶活检组织免疫组化结果：SV40（+），MBP（局灶性髓鞘脱失），NF（轴索基本完整），LFB 染色局灶淡化，NeuN （++），GFAP （++），CD68（++），Olig-2（+），ATRX（++），CD3（T 细 胞 阳 性 ），CD20（血管周围 B细胞阳性），Ki67（局灶 5%），HHV8（-），HSV1（-），HSV2（-），CMV（-），脑组织病理特殊染色：PAS 染色（+），金胺 0 染色（-），抗酸染色（-），六胺银染色（-），未见真菌和抗酸阳性杆菌。免疫组化提示髓鞘脱失且SV40阳性，结合HIV病史，考虑多瘤病毒感染引起PML（图1）。3 d前出现发热，体温最高达38.4℃，伴咳嗽、咳黄白色粘痰，再次入院。查体：体温37℃，脉搏62次/min，呼吸 16 次/min，血压 111 mmHg/78 mmHg，体质量 50 kg，营养不良，消瘦外观，舌苔上可见较多白斑，不易拭去，全身可见散在分布的斑丘疹，全身浅表淋巴结未触及肿大。左侧头部可见一约2.5 cm的手术疤痕。双肺呼吸音低，双肺可闻及散在湿性啰音。心腹阴性。神经专科情况：神志清楚，反应迟钝，对答部分切题，言语缓慢，含糊不清，记忆减退，查体欠合作，右侧鼻唇沟变浅，口角向左歪斜，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力3级，右侧踝阵挛阳性，右侧巴氏征阳性，颈部抵抗，颏胸距3横指，布氏征及克氏征阴性。血液白细胞计数7.43×109/L，中性粒细胞78.8%，淋巴细胞11.9%，血红蛋白126 g/L。生化全套血钠127 mmol/L，氯94 mmol/L。血隐球菌抗原检测阴性，降钙素原<0.05 ng/mL。脑脊液白细胞数12.00×106/L，淋巴粒细胞91.70%，单核细胞8.30%，潘氏实验弱阳性，脑脊液生化氯120 mmol/L，葡萄糖2.5 mmol/L，总蛋白 0.74 g/L，腺苷脱氢酶1.7U/L。脑脊液JC病毒核酸定量 2.80×104copies/mL，尿液JC病毒核酸定量1.30×105copies/mL。脑脊液隐球菌抗原检测和墨汁染色均阴性，血和脑脊液巨细胞病毒、EB病毒核酸检测阴性，脑脊液巨细胞弓形虫组合、BK病毒核酸均阴性。血培养、血结核分枝杆菌、结核感染T细胞斑点试验阴性。胸部CT平扫提示双肺纹理稍增多、增粗，右肺上叶及左肺下叶结节。全腹彩超、心电图未见明显异常。颅脑CT平扫提示双侧大脑半球片状低密度影，边界尚清，左侧为著。颅脑MRI提示双侧额顶颞叶、左侧枕叶多发散在斑片状稍长TI稍长T2信号影，Flair高信号，部分DWI稍高信号，ADC未见明显降低，增强未见明显强化（图2）。诊断“获得性免疫缺陷综合征、进行性多灶性白质脑病、JC病毒感染、肺部感染、口腔真菌感染”等。予“莫西沙星、氟康唑、更昔洛韦、复方磺胺甲噁唑、地塞米松”等抗菌、抗病毒、抗炎治疗，以及“拉米夫定、替诺福韦、拉替拉韦”抗HIV治疗1周，无发热，神经系统症状改善不明显，患者和家属要求自动出院。

图1 左顶叶脑活检病理结果 免疫组化结果SV40（+）（A），MBP局灶性髓鞘脱失（B）。LFB染色局灶淡化（C）。

图2 颅脑影像学提示双侧大脑半球皮质下白质多发病变，左侧为著 颅脑CT示双侧大脑半球片状低密度影，左侧为著（A）。颅脑MRI示双侧额顶颞叶、左侧枕叶多发散在斑片状稍长TI稍长T2信号影，Flair高信号（B-E）（*处软化灶）。

2 讨论

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒感染少突胶质细胞为主要特征的致命性中枢神经系统脱髓鞘疾病。PML主要累及免疫抑制或接受免疫调节治疗的人群，其中80%为HIV感染者。PML在AIDS中的发生率为1.0%～5.3%，本文统计发现AIDS合并PML患者55例，占全部病例2.03%，与文献报道类似。PML临床表现多样化与病灶的部位、大小和数量相关。常见临床表现有认知、行为障碍和运动障碍（40%～60%）、语言障碍（40%）、步态异常和不协调（30%～40%）、视觉受累（视辐射受累）（20%～30%）、感觉缺失（10%～20%）、癫痫（10%）[3]。 视神经和脊髓损害罕见，周围神经系统一般不受累[4]。一般不出现发热症状，排除并发其他感染。分析文献发现HIV相关PML影像学检查常见受累部位主要有顶叶、颞叶、额叶、枕叶等皮质下白质及脑室旁白质，多数病变呈双侧多发，非对称性分布。颅脑CT提示受累白质区域低密度改变，无水肿、占位效应。颅脑 MRI表现为 T1WI低信号、T2WI和 FLAIR成像高信号，病灶多无水肿和占位效应，仅约15%病例出现占位效应和钆强化[4]。MR波谱成像可见PML病变区NAA峰降低，Cho峰增加。MRI检查对临床拟诊PML具有较大的诊断和鉴别诊断价值。

PML临床表现多样且不具有特异性，要注意与其他中枢神经系统病变鉴别。这主要包括①中枢神经系统脱髓鞘疾病如多发性硬化，其病灶多见于侧脑室周围白质（典型病灶与侧脑室壁垂直，Dawson手指征）、胼胝体、皮质下白质；在脑干、小脑多点状、斑片状；增强可表现均匀强化、完整或不完整环形强化。②HIV相关脑炎，多表现脑室周围、半卵圆中心白质区对称性病灶，呈弥散性长T，长T2信号，且相互融合，无占位效应，不强化。HIV相关巨细胞病毒损害通常位于脑室周围白质和半卵圆中心，有时室管膜下增强现象[4]。③AIDS合并弓形虫脑病，颅内病灶MRI影像表现也是多发局灶性病变，但其好发于皮髓质交界处，额叶、基底节及丘脑多见，形态以类圆形或结节状为主，灶周多伴有明显水肿，呈环形（靶征）或花瓣样、结节样强化[5-6]。④HIV合并原发性中枢神经系统淋巴瘤，颅内病灶可单发或者多发，主要位于幕上的中线周围脑室旁深部脑白质区，病灶呈T1等或者稍低信号，T2等或者稍高信号，病灶周围多呈轻、中度水肿，可强化，尤其在脑膜、室管膜下线形、结节状强化[7-8]。可见，颅脑影像学检查PML的鉴别诊断具有重要意义。

PML核心病理变化是脱髓鞘，脑组织病理活检是确诊PML金标准，髓鞘染色法Luxol fast blue（LFB）染色显示病变区域脱髓鞘淡染改变，免疫组化抗JC病毒抗体免疫染色可见少突胶质细胞核内暗棕色深染，电镜下发现JC病毒颗粒或者包涵体。脑活检技术要求高，难度大，有一定风险性，多数医院难于开展。检索文献发现AIDS出现中枢神经系统病变的630例患者中仅有5例行脑组织病理活检，仅有1例脑组织病理检查显示白质中多发小灶样软化，部分少突胶质细胞核大均质，存在PML的可能性。相对而言，脑脊液JC病毒DNA PCR检测技术简单易行，在多数医院能够开展。该检测具有很高的敏感性（75%～95%）和特异性（92～100%），必要的脑活检病理可提供确诊，正如文献所报告病例[9-10]。本例患者脑脊液JC病毒核酸定量2.80×104copies/mL，脑活检病理组织免疫组化提示髓鞘脱失且SV40阳性，结合HIV病史，考虑多瘤病毒感染引起PML。一般认为，脑脊液JC病毒DNA结果加上临床表现和典型的影像学特征足以诊断PML，因此不需要脑活组织检查[11]。AIDS患者脑内局限性病变且无占位效应，PML的可能性为81%，如果同时脑脊液JC病毒核酸检测阳性，则PML的可能性为99%；但如果MRI表现及临床表现典型，即使脑脊液JC病毒检查阴性或者未行脑脊液JC病毒核酸检测，也可拟诊PML[2]。本文统计发现近20年我国报告HIV相关PML病例数十例，远低于国外报告，可能存在误诊和漏诊情况。因此，很有必要提高对该病的认识和诊治水平。

HIV相关PML目前尚无特效治疗方法，预后不良。文献报道HIV相关PML患者确诊后1年内死亡率80.01%，其预后与CD4+T细胞计数、HIV RNA数量、脑脊液JC病毒DNA量等相关[12]。临床医师应提高对此类疾病的认识，及时行脑MRI检查和脑脊液JC病毒DNA PCR检测，早期诊断，及时行高效抗逆转录病毒疗法，尽可能改善患者预后。