安多霖胶囊对老年鼻咽癌放疗病人炎症因子及外周血单核细胞凋亡的影响

夏宏娟 袁芳 美丽姑 邹蕴

中国鼻咽癌分别占全球鼻咽癌发病和死亡的38.29%和40.14%，发病率和死亡率高于世界平均水平，虽然中国的鼻咽癌发病以青壮年为主，但老年人死亡率相对较高[1]。放射治疗(放疗)是目前鼻咽癌的主要治疗方式，尤其是随着调强放射治疗技术的发展，鼻咽癌的局部控制率和总生存率得到改善[2]，但是由于放疗并发症及放疗抵抗性的存在，使得部分病人仍旧预后不良[3]。相关研究证实，放疗治疗老年鼻咽癌疗效确切，但其主要不良反应为放射性口腔黏膜炎及放射性皮肤反应[4]。我们前期研究发现，老年鼻咽癌放疗病人口腔黏膜炎的发生与其免疫功能的减退有着密切的关系，采用安多霖胶囊干预治疗后可以改善病人的免疫功能，降低口腔黏膜炎的发生率[5]。本研究在前期研究基础上进一步观察安多霖胶囊对老年鼻咽癌放疗病人炎症因子IL-6和TNF-α水平及外周血单核细胞凋亡的干预作用。

1 研究方法

1.1 研究对象 纳入2019年1～12月就诊于新疆军区乌鲁木齐总医院肿瘤放疗科，病理诊断明确为鼻咽癌的40例病人。纳入标准：病人年龄>65岁，已行放疗12～15次，无恶病质。按照随机数字表法，分为安多霖胶囊治疗组20例，对照组20例，所有病人均签署知情同意书。2组病人性别、年龄、鼻咽癌分期等一般资料，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较(n=20)

1.2 干预措施 2组病人均未行化疗药物及其他辅助性药物治疗，2组病人放疗方案相同，每次2 Gy，1次/d，每周5次，照射总时间为7周，治疗组加用安多霖胶囊(福建众安药业有限公司，国药准字Z10970016)，4粒/次，3次/d，至放疗结束。

1.3 观察指标 (1)口腔黏膜炎发生情况：根据北美放射肿瘤协作组制定的急性放射性口腔黏膜炎分级标准[6]进行分级：0级-无变化；1级-充血有轻度疼痛，不需用止痛剂；2级-片状黏膜炎，伴有炎性血清血液渗出，中度疼痛，需用止痛药；3级-融合性纤维性黏膜炎，剧痛，需用麻醉药；4级-溃疡出血或坏死。(2)IL-6、TNF-α、外周血单核细胞水平：分别于入组时及干预后收集病人空腹血清及全血。采用ELISA法检测血清中IL-6、TNF-α水平；采用流式细胞仪检测病人全血中外周血单核细胞凋亡率。检测试剂：人IL-6试剂盒48孔(批号:ab178013，欣乐生物技术有限公司)，人TNF-α试剂盒48孔(批号:ab368098，欣乐生物技术有限公司)，Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒(批号:ma0220，欣乐生物技术有限公司)。

2 结果

2.1 2组口腔黏膜炎严重度分布比较 2组入组时口腔黏膜炎严重度分布差异无统计学意义(Z=-0.671,P=0.864)；持续放疗后，治疗组口腔黏膜炎严重度与入组时比较，差异无统计学意义(Z=-3.246,P=0.513)；对照组与入组时比较差异有统计学意义(Z=-0.983,P=0.032)；持续放疗后，治疗组口腔黏膜炎严重度轻于对照组，差异有统计学意义(Z=-3.273,P=0.001)。见表2。

表2 2组口腔黏膜炎严重度比较(n, n=20)

2.2 2组血清IL-6、TNF-α水平比较 入组时，2组血清IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；持续放疗后，2组血清IL-6、TNF-α水平均较入组时升高(P<0.05)；对照组血清IL-6、TNF-α水平显著高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清IL-6、TNF-α水平比较

2.3 2组外周血单核细胞凋亡率比较 2组入组时外周血单核细胞凋亡率水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组持续放疗后，外周血单核细胞凋亡率较入组时均增加(P<0.05)，对照组外周血单核细胞凋亡率高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组外周血单核细胞凋亡率比较

3 讨论

目前放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方式之一，虽然随着放射技术的发展，其治疗过程中的靶向性更强，减轻了放疗的相关不良反应，但近期研究显示，无论是调强放疗还是三维适形放疗，相关放疗的不良反应发生率仍较高，尤其是口腔的不良反应发生率高[7]。徐芳等[8]研究发现，166例鼻咽癌病人调强放疗后全部发生放射性口腔黏膜炎。近年开展的中国人群癌症放化疗并发口腔黏膜炎危险因素的meta分析研究发现，除了口腔内环境的易感因素外，年龄(≥60岁)是病人放化疗过程中发生口腔黏膜炎的重要危险因素[9]。口腔黏膜炎主要表现为口腔的疼痛和饮食摄入的障碍，直接影响病人的营养状况和生存质量。在鼻咽癌放疗过程中或同期放化疗过程中，病人的营养状况和生活质量不断下降，这与放射性口腔黏膜炎发生率高有着密切的关系[10]。因此在鼻咽癌病人放疗过程中有效控制口腔黏膜炎的发生对于病人的预后有着重要的意义，尤其是在老年病人中，随着机体脏器功能的生理性减退和自身免疫功能的降低，放疗过程中口腔黏膜炎的发生风险高，更容易出现营养不良和口腔黏膜炎的持续进展，进而影响整体预后，增加死亡率[3-5]。

在放射性口腔黏膜炎的发生和发展过程中，炎症因子起到了重要的作用。近期研究发现在放射性口腔黏膜炎病人中,TNF-α、IL-6等炎症因子水平表达增加，对口腔黏膜炎进行干预至放疗结束，随着病人症状的好转其炎症因子水平也随之下降[11]。本次研究也发现了同样的结果，治疗组病人服用安多霖胶囊不仅有效降低了口腔黏膜炎的发生率,同时对TNF-α、IL-6水平的上升起到抑制作用，从而减轻了口腔黏膜炎的严重度。在对病人外周血单核细胞的观察中发现，经持续放疗后病人的外周血单核细胞凋亡增加，存活率下降。治疗组服用安多霖胶囊减轻了外周血单核细胞的凋亡，提高了存活率。外周血单核细胞对于机体的炎症因子的分泌具有重要的作用，研究发现其作用机制可能是通过增加相关炎症受体[12]和促炎性微小RNA (miRNA)的表达有关[13]。安多霖胶囊作为抗辐射新药，已经被广泛应用于放射治疗过程中，并且具有减毒增效的作用[14]。在头颈部肿瘤放疗过程中可以有效减轻放疗损伤[15]，前期我们的研究也证实其在老年鼻咽癌放疗过程中联用也可以使病人获益，主要在控制口腔黏膜炎以及T细胞亚群失衡的调节上展现了优势[5]。本次研究再次证实了安多霖胶囊对于老年鼻咽癌病人口腔黏膜炎的控制优势，同时发现安多霖胶囊对炎症因子TNF-α、IL-6水平的调节和外周血单核细胞的保护作用，可能是其减轻病人口腔黏膜炎的作用机制之一。