埃克替尼联合β-榄香烯注射液治疗晚期肺腺癌的前瞻性随机对照研究

郑勤红 余 洁 缪 倩 王思为

肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中大约75%～80%的病例为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。由于早期症状不典型，大部分NSCLC 患者在确诊时已是晚期，失去了根治性手术的时间窗。铂二联化疗方案仍是大部分晚期NSCLC 患者的治疗基石，但有限的缩瘤率及不可避免的耐药性限制了其进一步的应用。近十余年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）为主的分子靶向治疗是肺腺癌治疗领域的主要进展之一[1-2]。然而，在EGFR 突变型的肺腺癌患者中，仍有超过20%的患者疗效不佳[3]。即使是EGFR-TKIs 初始治疗有效的患者，最终也可发生耐药，而目前尚无有效的药物逆转肿瘤对EGFR-TKIs 耐药。

β-榄香烯是从温郁金中提取的一种天然植物药物，主要用于治疗包括NSCLC 在内的多种肿瘤[4]。基础研究发现，β-榄香烯可增强吉非替尼对EGFR 突变型肺腺癌细胞的抗增殖作用，并可逆转肺腺癌细胞株对吉非替尼的耐药性[5-6]。因此，联合应用β-榄香烯可能进一步提高EGFR-TKIs 的疗效，延长患者无进展生存期。本研究拟通过比较盐酸埃克替尼联合/不联合β-榄香烯治疗EGFR 敏感突变型肺腺癌患者的临床疗效及安全性，探讨一种延缓EGFRTKIs 耐药的新方法，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017 年1 月—2018 年12 月在浙江省衢州市人民医院肿瘤内科就诊，并经组织学或细胞学确诊为晚期不可手术的肺腺癌初治患者38 例，所有患者均至少具有一个可测量的靶病灶。其中，男13 例，女25 例；中位年龄63 岁；ECOG 体能状态PS 评分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）0 分1 例，1 分27 例，2 分7 例，3 分3 例；临床分期ⅢB 期1 例，Ⅳ期37 例。采用Stata 10.0 软件生成随机数字，根据随机数字排序将患者以2:1 随机分为对照组26 例，联合治疗组12例。本研究通过本院医学伦理委员会审批，审批号：伦审（2016-63）号。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）首诊经病理学确诊为肺腺癌；（2）初治（既往未接受过放疗、化疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗）或复发初治（末次放疗、化疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗至随机分组时＞6 个月）；（3）根据美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）第7 版临床分期[7]为ⅢB 期或Ⅳ期，EGFR 敏感突变型且患者拒绝放化疗；（4）ECOG PS 0～3 分；预计生存时间＞3 个月；（5）骨髓、肝、肾、心、肺储备功能正常；（6）年龄18～80 岁；（7）自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性较好，愿意配合相关临床数据随访的患者。排除标准：（1）合并未控制的其他肿瘤；（2）合并活动性结核及其他严重的感染性疾病；（3）有影响患者自诉能力的脑转移、严重脑疾病或精神疾病；（4）有器官移植史（包括骨髓自体移植和外周干细胞移植）；（5）血小板＜100×109/L；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）无法律行为能力者，医学或伦理学原因影响研究继续进行者。

1.3 治疗方法 对照组：盐酸埃克替尼（Icotinib，商品名：凯美纳，贝达药业股份有限公司，批号Z170306～A180609）125mg，每天3 次，埃克替尼每日规律口服直至病情进展。联合治疗组：随机分组后1周内接受榄香烯脂质体注射液（大连华立金港药业有限公司，规格：100mg/支，批号1702261～1711241）500mg，静脉滴注，第1～14 天，21 天为1 个疗程，同时联合盐酸埃克替尼125mg，每天3 次。

两组患者治疗期间均每2 个月进行1 次影像学评价（胸腹部CT，如有颅内转移则增加头颅磁共振），直至肿瘤进展。肿瘤进展后，根据临床医师判断及患者愿意，选择二线治疗方案，包括其他分子靶向药物治疗、化疗、放疗等。

1.4 随访内容 所有患者在治疗期间进行门诊、住院及电话随访。具体为联合治疗组在榄香烯输注住院期间随访，榄香烯输注结束后出院口服靶向药物期间，规律门诊随访并每个月门诊处方靶向药物，门诊处方时行血常规及血清生化检测了解相关不良事件的发生情况。对照组则规律门诊处方药物并门诊随访。如患者在家期间有不适症状，则随时联系主管医师门诊就诊。每2 个月1 次的影像学评估在本院门诊或住院进行。随访终点为无进展生存期（progressive-free survival，PFS），定义为确诊至首次进展时间或任何原因引起的患者死亡时间。随访截止日期2020 年1 月31 日。

1.5 结局指标 主要结局指标：PFS。次要结局指标：参照实体瘤疗效评价标准1.1 版本（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST version 1.1）[8]，计算客观缓解率（objective response rate，ORR）和肿瘤控制率（disease control rate，DCR）。完全缓解（complete response，CR）定义为所有靶病灶消失。部分缓解（partial response，PR）定义为靶病灶总直径缩小至少超过30%，以基线总直径做参考。疾病进展（progression disease，PD）定义为靶病灶总直径增加至少20%，研究中以最小直径总径为参考（若基线病灶总和为最小的，则包括基线病灶总和）。病情稳定（stable disease，SD）：研究中以最小直径总径作为参考，既无明显缩小以达PR 标准，也无明显增加达PD 标准。客观缓解率=（完全缓解＋部分缓解）×100%；疾病控制率=（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定）×100%。

1.6 毒副反应评价 参照世界卫生组织（world health organization，WHO）《急性和亚急性毒副反应评价标准》进行观察和判定[9]，分为0～Ⅵ级。同时，检测治疗前后所有患者血清谷草转氨酶AST、谷丙转氨酶ALT、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞水平。

1.7 统计学方法 应用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。对于PFS 的描述采用Kaplan-Meier 生存曲线进行描述。对于ORR、DCR 和不良反应等计数资料的描述采用χ2检验，基线临床特征采用χ2检验，中位年龄比较采用独立样本t 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肺腺癌患者一般资料比较 两组基线资料如年龄、性别、疾病分期、EGFR 突变型、吸烟状况等比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组肺腺癌患者一般资料比较

2.2 两组肺腺癌患者PFS 比较 研究结果显示，对照组PFS 为7.0 个月，联合治疗组PFS 为11.5 个月。联合治疗组显著优于对照组，差异有统计学意义（HR：0.78，95%CI：0.62-0.98，P=0.037）。见图1。

图1 两组肺腺癌患者无疾病进展期曲线图

2.3 两组肺腺癌患者ORR 和DCR 比较 两组患者经治疗后均未见CR 病例。两组ORR 分别为76.92%和83.33%，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.203，P=0.652）；DCR 分别为96.15%和100%，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.474，P=0.491）。见表2。

表2 两组肺腺癌患者客观缓解率和疾病控制率比较[例（%）]

2.4 两组肺腺癌患者毒副反应比较 治疗期间，两组患者均未出现严重不良反应，且未经特殊处理，自行缓解。对照组患者出现皮疹4 例，发生率15.38%（4/26）；肝功能异常1 例，发生率3.85%（1/26）。联合治疗组患者均未出现皮疹和肝功能异常等不良反应。两组患者皮疹（χ2=2.063，P=0.287）和肝功能异常（χ2=0.010，P=0.920）的不良反应发生率，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

β-榄香烯作为应用较为广泛的抗肿瘤辅助用药，近年来也有相关的探讨榄香烯潜在的抗肿瘤机制研究在开展[10-11]。药理研究显示，β-榄香烯能够通过降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应，进而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长[12-13]。临床研究显示，β-榄香烯与细胞毒类药物联用时对多种肿瘤具有协同抗肿瘤作用，即使是在治疗耐药的患者中也表现出相同的协同作用[14]。除了联合化疗药物能协同增效以外，研究还发现，β-榄香烯可增强吉非替尼等靶向药物对肺腺癌细胞的抗增殖作用，并可逆转肺腺癌细胞对吉非替尼的耐药性，其机制可能是通过上调P21 蛋白表达来实现[5，15-17]。此外，还有学者发现，β-榄香烯联合吉非替尼能够显著抑制肿瘤细胞的上皮间质转化，从而抑制肿瘤细胞的干细胞表型的表达，达到协同抗肿瘤治疗的效果，该协同作用机制可能是通过介导肿瘤基因相关的组蛋白甲基转移酶的增强子EZH2来实现抗肿瘤效应[18]。本研究结果提示，在EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者中，埃克替尼联合β 榄香烯注射液可能显著延长患者的PFS，且联合治疗的毒副反应可控可耐受，这为延缓晚期EGFR 敏感突变型肺腺癌患者在靶向治疗过程中的获得性耐药提供了部分临床依据。

ORR 和DCR 是临床上评价药物疗效，尤其是近期疗效的主要指标之一。本研究结果显示，在增加了β-榄香烯治疗后，联合治疗组的ORR 和DCR 稍有提高，但是仅仅是数值上的增加，差异无统计学意义，这可能与有限的样本量有关，也可能提示β-榄香烯对埃克替尼的延缓耐药存有一定的作用，但是对于肿瘤的缓解率和缓解深度作用不明显，这待于进一步扩大样本研究。

综上所述，β-榄香烯联合EGFR-TKIs 治疗晚期肺腺癌患者临床疗效较好，毒副作用小，且可一定程度延缓EGFR-TKIs 耐药，可能为晚期肺腺癌的治疗提供新的策略。