母乳、配方乳渗透压及对婴儿健康影响研究进展

贾宏信，苏米亚，陈文亮，齐晓彦，揭 良

（光明乳业股份有限公司乳业研究院，上海乳业生物工程技术研究中心，乳业生物技术国家重点实验室，上海 200436）

母乳是婴儿的最佳食物，也是婴儿配方食品开发的黄金标准。母乳渗透压（286～319 mOsm/kg H2O）由于受血浆渗透压的调控，相对来说处于稳定状态。而婴儿配方食品加工需要添加多种配料，特别是需要添加大量的矿物质，如果各原料的种类及配比不加以优化，极易生产出渗透压过高的婴儿配方食品。婴儿如果较长时间食用高渗透压配方乳，可能会损伤其肾脏功能[1-3]，引起各种胃肠道疾病[4-5]，甚至可能引起大脑损害[6]等。特别地，对早产儿而言，其相对于足月儿不但需要更多的营养支持，而且其肠道发育更不完善，这些都会使早产儿更易受到高渗透压食物的伤害[7]。因此，为了给新生儿提供最佳的营养和生理健康，除了关注婴儿配方的营养组成外，还需要特别关注配方的渗透压，特别是早产儿配方的渗透压。本文对母乳和配方乳渗透压进行了系统分析，并梳理了高渗透压喂养（以下简称高渗喂养）对婴儿健康的影响，以便进一步深入了解高渗喂养与婴儿健康的关系。

1 母乳渗透压和婴儿配方乳渗透压及其影响因素

1.1 母乳渗透压和婴儿配方乳渗透压

正常母乳的渗透压约为300 mOsm/kg H2O（范围286～319 mOsm/kg H2O）（图1），且2000年以后报道的足月儿乳母的母乳渗透压在不同国家不同地区都接近于 300 mOsm/kg H2O；另外，针对早产母乳渗透压的报道十分有限，目前仅检索到3 个报道，渗透压数据分别为304、284 mOsm/kg H2O和285 mOsm/kg H2O（表1）。针对我国母乳的研究显示，母乳渗透压范围为 292～299 mOsm/kg H2O[1,8]。一般而言，渗透压大于300 mOsm/kg H2O的母乳或配方乳（液体配方或粉体配方按标准冲调后的乳液）可称为高渗透压母乳或配方乳，渗透压在280～300 mOsm/kg H2O的母乳或配方乳可称为等渗透压母乳或配方乳。现有文献报道的婴儿配方乳或早产儿配方乳并不都处于等渗状态（图1），如报道的婴儿配方乳（常规配方乳，0～6 个月婴儿适用）渗透压多在 310 mOsm/kg H2O左右[9-11]，个别配方乳的渗透压达到了392 mOsm/kg H2O[9]；已知的10 个早产儿配方乳（0～6 个月婴儿适用）的渗透压有5 个处于250～285 mOsm/kg H2O 范围，2 个处于306～315 mOsm/kg H2O范围，3 个处于340～360 mOsm/kg H2O范围[9-10,12-13]；另外，报道的6 个特殊配方乳（水解配方乳，0～6 个月婴儿适用）的渗透压分别为345、360、210、300、280 mOsm/kg H2O和320 mOsm/kg H2O[10]。以上配方乳的报道数据说明，喂食配方乳的婴儿胃肠道存在高渗暴露的风险。早产儿和足月儿乳母的母乳渗透压见表1。

图 1 母乳和婴儿配方乳渗透压[1,8-24]Fig. 1 Osmolality of human milk and formula milk[1,8-24]

表 1 早产儿和足月儿乳母的母乳渗透压Table 1 Osmolity of human milk from mothers of preterm and full-term infants

1.2 影响母乳或婴儿配方乳渗透压的因素

母乳或婴儿配方乳的渗透压主要受乳液中的矿物质（钠、钾等）、电解质、单、双糖（乳糖等）、蛋白质、脂肪及维生素等影响[8,25-26]。母乳或婴儿配方乳渗透压主要包括晶体渗透压和胶体渗透压，其中晶体渗透压占乳液总渗透压的95%，而胶体渗透压仅占5%[27]。乳液中的晶体渗透压由钠、钾、钙、氯等离子和葡萄糖等小分子晶体物质产生，而胶体渗透压由蛋白质和脂质等高分子胶体物质产生，因此乳液中的渗透压主要受晶体物质钠、钾、氯等及乳糖的影响。但是，对于母乳而言，其渗透压受血液调控，正常情况下乳的渗透压与血液渗透压保持一致。由于正常婴儿和成人的血浆渗透压范围为280～320 mOsm/kg H2O，且处于相对平衡状态[28]，因此母乳渗透压也处于相对平衡状态（286～319 mOsm/kg H2O）。有研究显示，不同分泌阶段的母乳其营养组成（蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等 含量）存在显著差异，但是其渗透压在初乳、过渡乳、成熟乳之间并不存在差异性，说明母乳渗透压受机体精准调控，以保持相对稳定[8]。而乳母机体的这种调控主要体现在母乳中引起晶体渗透压的离子或小分子物质的浓度发生变化，如钠、钾、氯及乳糖等浓度的变化 （表2）。在母乳所有阶段中，初乳阶段的乳糖质量浓度最低，仅贡献乳液渗透压的63.3%，但是钠、钾质量浓度都处于最高水平，二者可贡献乳液渗透压的12.7%；到了过渡乳阶段，乳糖质量浓度有所上升，乳糖贡献于乳液的渗透压比例上升至65.2%，此时钠、钾的质量浓度下降，钠、钾贡献于乳液的渗透压比例下降至10.1%；而到了成熟乳阶段，乳糖质量浓度进一步上升，钠、钾的质量浓度进一步下降，最后乳糖对乳液的渗透压贡献比例为73.8%，而钠、钾对乳液的渗透压贡献比例下降至6.0%（仅为初乳贡献比例的47.2%）。另外，不同泌乳期的母乳其氯质量浓度也不同，整体上，其质量浓度变化与乳糖的变化一致，表现为随着泌乳期的延长而增大。因此，母乳中引起晶体渗透压的离子或小分子物质（钠、钾、氯及乳糖）占母乳渗透压的比例变化趋势为：钠、钾对渗透压贡献比例随泌乳期延长而下降，氯、乳糖对渗透压贡献比例随泌乳期延长而上升，进而使母乳的渗透压在不同泌乳期维持相对稳定。

婴儿配方食品是母乳替代品，其主要由蛋白质、脂肪、碳水化合物（主要为乳糖和膳食纤维）、维生素 和矿物质等组成。基于渗透压的特性（渗透压的大小取决于溶质的质点数，溶质的质点数越多，渗透压越大）[27]可知，婴儿配方食品内的这些物质浓度越高，则配方乳的渗透压越高。对婴儿配方粉溶液内的营养物质来说，相同质量的各类营养物质，引起溶液渗透压增大的能力从大到小依次为矿物质＞碳水化合物＞蛋白质＞脂肪[11,26]。需要注意的是，以上渗透压贡献不但受各物质 相对分子质量（相同质量提供质点数多少）的影响，还受这些物质在乳液中的含量及状态影响，如蛋白质易形成胶体、脂肪易聚集为脂肪粒、维生素含量低、不溶于水或微溶于水等都会降低它们对渗透压的贡献。另外，同类别原料引起溶液渗透压增大的能力表现为：水解蛋白＞非水解蛋白；蔗糖＞乳糖＞低聚半乳糖＞低聚 果糖＞聚葡萄糖＞麦芽糊精＞多聚果糖[11,29]。

表 2 母乳及婴儿配方乳的渗透压及对应钠、钾、氯和乳糖的含量[19]Table 2 Osmotic pressure and contents of sodium, potassium, chlorine and lactose of human milk and formula milk[19]

1.3 母乳或婴儿配方乳渗透压的测定

渗透压是溶液的一个固有性质，凡是溶液都有渗透压，渗透压的大小与溶液中溶质的分子或离子总数（质点数）成正比。渗透压常用体积渗透浓度或质量渗透浓度表示，其单位分别为mOsm/L和mOsm/kg H2O[26,30]。理论上，可以通过计算溶液内溶质的质点数来计算溶液的渗透压。表2没有列出乳液内所有物质的准确质点数（浓度和渗透压毫克分子），这是因为乳液组分复杂，含有多种矿物质、维生素、蛋白质等[31-32]，这些物质有的以离子形式存在，有的与其他物质之间相互作用，如乳液内钠、钾、氯都以离子形式存在，乳糖以一水化合物形式存在；但是钙、镁、磷等物质并不都是以离子形式存在于乳液内，如酪蛋白胶束中存在钙、镁、磷，α-乳白蛋白与镁结合、乳铁蛋白与铁结合的物质，乳脂肪以乳脂肪球存在，脂溶性维生素被乳脂肪包裹，寡糖与蛋白质形成糖蛋白等[33]， 都使乳液内质点数的准确计算存在一定的困难。由表2数据可知，乳液内的钠、钾、氯和乳糖形成的质点数贡献了乳液渗透压的绝大部分（80%及以上），其中仅乳糖对乳液渗透压的贡献比例就超过60%（初乳中乳糖对渗透压的贡献比例最低，约63%），因此可以通过测定乳液中以上4 种物质的渗透压来初步估计乳液的渗透压。现实中，如果要准确测定乳液的渗透压，还需要用到渗透压仪，目前常用冰点渗透压仪直接测定溶液的质量渗透浓度以表示溶液的渗透压[34]，而不是测定溶液的体积渗透浓度，此方法可以减少测定体积渗透浓度受温度、大气压的影响。对于一种溶液来说，体积渗透浓度和质量渗透浓度存在以下关系[26,30]。

式中：O体积为体积渗透浓度/（mOsm/L）；O质量为质量渗透浓度/（mOsm/kg H2O）；ρ为溶剂的密度/（kg/L）；V0为溶剂的体积/L；V1为溶质在溶剂中的体积/L。

式中：ρ水为溶液中水的质量浓度/（kg/L）。

2 渗透压与婴儿健康

2.1 渗透压与婴儿胃食管反流

胃食管反流（gastroesophageal reflax，GER）是指胃内容物反流入食管，甚至口咽部分，分为功能性GER和病理性GER[35]。引起GER的原因有：婴儿食管下端括约肌发育不全及协调能力差、食管蠕动反常、胃排空 延迟等[4]。其中胃排空延迟被证明与喂食食物的渗透压有关，如Yigit等[7]利用同种母乳营养强化剂强化母乳，根据强化剂添加量（半剂量、全剂量）的不同获得具有不同渗透压的母乳，并研究它们对于早产儿胃排空的影响，发现母乳营养强化剂添加量越高其渗透压越高，婴儿的胃排空时间越长。同样，Pascale等[36]研究发现，婴儿喂食高渗婴儿配方乳（渗透压539 mOsm/L），3 h后胃平均残余量为30.5%，而喂食两种低渗配方乳（渗透压分别为204 mOsm/L和211 mOsm/L）的婴儿，3 h后婴儿胃平均残余量分别为3.7%和0。

高渗溶液延长胃排空时间会相应延长婴儿可能发生GER的时间，使婴儿GER发生率提高。Sutphen等[37]研究发现，对具有GER病的婴儿分别喂服质量分数5%葡萄糖溶液（297 mOsm/kg H2O）、10%葡萄糖溶液（594 mOsm/kg H2O）和10%葡萄糖聚合物溶液（180 mOsm/kg H2O），观察其餐后2 h总GER时间，结果发现10%葡萄糖溶液喂养婴儿的总GER时间显著长于5%葡萄糖和10%葡萄糖聚合物喂养的婴儿，其GER时间分别为28.6、12.0 min和12.6 min。Tolia等[4]研究发现，餐后1 h内，高渗透压酪蛋白配方乳（300 mOsm/kg H2O）、 低渗透压豆基配方乳（240 mOsm/kg H2O）和水解乳清蛋白配方乳（248 mOsm/kg H2O）喂养的婴儿胃排空比例分别为39.7%、44.6%和48.5%；发生GER的比例分别为20.39%、17.68%和16.34%。以上研究表明，高渗喂养会影响婴儿的胃排空时间，进而影响其GER发生率。总之，高渗喂养会导致食物在婴儿胃内的滞留时间延长，给机体发生GER创造了更多的机会，最终使婴儿GER的发生率提高，因此不建议进行高渗喂养婴儿。

2.2 渗透压与婴儿坏死性小肠结肠炎

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿尤其是早产儿常见的肠道疾病之一，目前其病因及发病机制尚不清楚。研究显示，妊娠期短和/或低出生体质量、配方乳喂养、肠道菌群失调、使用H2受体阻滞剂治疗GER和抗生素暴露等都是新生儿NEC相关的危险因素[38-39]。在中国新生儿中，约有7.1%为早产儿，而早产儿中低出生体质量者NEC的发生率为2.50%，极低出生体质量者NEC的发生率为4.53%[38]。早产儿的肠道发育不成熟，肠道运动能力差，进食高渗食物时可能会导致肠黏膜受损，进而发生NEC[40]。1975年，Book[5]和Sántulli[41]等报道了高渗喂养会导致新生儿的NEC发生率偏高，Book等[5]研究证实配方乳渗透压为650 mOsm/L 喂养的婴儿其NEC发生率（87.5%）显著高于渗透压为359 mOsm/L喂养的婴儿（25%）。1976年，美国儿科学会公布了婴儿配方奶粉渗透压标准，建议婴儿配方奶粉的渗透压不应超过400 mOsm/L（近似渗透压为450 mOsm/kg H2O）[10]。

根据有关高渗喂养对婴儿NEC和整体疾病的影响[5,42-45]可知（表3），目前仅有Book等[5]研究证实了高渗透压配方乳喂养会导致早产儿NEC发生率偏高，而且渗透压越高其NEC发生率越高，但是该研究存在一定的局限性：1）所用的配方都为高渗透压配方，无母乳对照组，且配方乳渗透压高达650 mOsm/L；2）临床人群规模较小，每组仅8 人。因此，其研究的可信性结论可能为配方乳喂养会导致早产儿NEC发生率偏高。因为更大人群的临床实验或观察研究[42-45]表明，利用营养强化母乳（渗透压326～451 mOsm/kg H2O）喂养早产儿，早产儿的NEC发生率都远低于Book等[5]所报道的发生率。特别是Thoene等[43]报道的酸化水解蛋白强化母乳（326 mOsm/kg H2O）喂养的早产儿NEC发生率远高于具有更高渗透压的非酸化完整蛋白强化母乳（385 mOsm/kg H2O）和完整蛋白 强化母乳（385 mOsm/kg H2O）喂养的早产儿，说明配方乳组成对新生儿NEC发生率的作用远大于其渗透压的作用。

表 3 高渗喂养对婴儿NEC和整体疾病的影响Table 3 Effect of hypertonic feeding on NEC and overall disease in infants

2.3 渗透压与婴儿肾脏健康

婴儿的肾小球及肾小管的功能尚未成熟，新生儿出生时肾小球滤过率比较低，为成人的1/4，早产儿更低，3～6 个月时为成人的1/2，6～12 个月时为成人的3/4，故不能有效排出过多的水分和溶质[46]。另外，新生儿由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使浓缩尿功能不足，婴儿每排出1 mmol溶质需水1.4～2.4 mL，而成人仅需0.7 mL[46]，对于健康的婴儿，其最大浓缩尿液的渗透压只有成人的一半，即只能达到700 mOsm/kg H2O[26]。因此，如果喂养婴儿的乳液渗透压高，则会造成婴儿的肾脏负荷增加，而这种乳液也可能具有高的肾负荷。肾负荷是指乳液在体内完全代谢后，通过尿液排出的总溶质颗粒数目。对于乳液而言能在体内产生肾负荷的物质，主要指各种蛋白质和电解质，乳液肾负荷也可以通过经验公式计算，乳液肾负荷/（mOsm）＝4×蛋白质量浓度/（g/L）+总电解 质/（mEq/L）[26]。乳液内的电解质颗粒数不但是影响乳液渗透压的主要因素，而且是直接影响乳液肾负荷的主要因素，且二者之间为正相关。因此，婴儿进行高渗喂养会对其肾脏造成不良影响，且乳液的渗透压越高，造成的不良影响越高[1-3]。当婴儿进行高渗喂养时（＞300 mOsm/kg H2O），其尿液中早期肾小球损伤标志物——微量白蛋白和早期肾小管损伤标志物——视黄醇结合蛋白含量显著高于等渗喂养组，这一现象在高渗母乳喂养[2]和高渗配制乳喂养[1]中都已得到证实，说明高渗母乳喂养对婴儿肾脏有损伤。同时研究表明[1,3]，婴儿在进行等渗喂养（260～299 mOsm/kg H2O）时，母乳喂养和配制乳喂养的婴儿其尿液微量白蛋白、视黄醇结合蛋白的检验结果并不存在显著差异，说明配方乳的等渗喂养对于保护婴儿肾脏具有非常重要的意义。

3 结 语

母乳是一种营养全面、能满足新生儿生长发育的最佳食物，其复杂的营养组成随泌乳期的改变而变化，但是其渗透压一直处于相对稳定状态。这说明，非等渗的母乳可能不利于婴幼儿的生长发育。研究显示，市售的婴儿配方食品或特殊配方食品存在高渗透压配方，这提示不同月龄的婴儿配方食品其营养组分需要更精细的调整，同时也提示婴儿配方食品的开发还需要进一步从生理功能上模拟母乳。婴儿配方乳渗透压的近母乳化模拟，理论上可以通过精准调整配方乳中的所有物质来实现，而钠、钾、氯及乳糖的含量是影响婴儿配方乳渗透压的主要因素，因此对于婴儿配方乳渗透压的调整，较为便捷的方式为调整这4 种物质在配方乳中的含量，特别是调整乳糖的含量，因为配方乳中乳糖的含量高（是钠、钾、氯的百倍以上），对于配方乳渗透压贡献比例最大（＞60%），通过配方中乳糖的微调即可实现配方乳渗透压的较大变化（质量浓度1 g/L的乳糖水溶液渗透压约为30 mOsm/kg H2O）。

婴儿（特别是早产儿）因其特殊性，对其开展大规模、严格意义上的对照临床实验研究很难，但是从有限的临床证据中可以得出：高渗喂养会延长食物在婴儿胃内的滞留时间，增加婴儿发生GER的机率；同时高渗喂养还会导致婴儿早期肾小球损伤标志物——微量白蛋白和早期肾小管损伤标志物——视黄醇结合蛋白含量升高，损害婴儿的肾脏健康。然而，已有的临床数据并不支持高渗喂养与婴儿NEC的发生存在明确的相关性，而是支持配方组成对于NEC的影响远高于其渗透压的影响。因此，未来还需要进一步开展高渗透压饮食与婴儿健康关系的相关研究，为配方食品的开发、新生儿喂养等提供理论支持。