补肾活血方联合激素治疗III~IV级IgA肾病的疗效观察

黄加力 俞东容*

IgA肾病（IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病之一，约占45%左右［1］，有研究［2］发现约30%~40%的患者在患病20年内进展为终末期肾病。目前公认的IgAN进展高危因素包括蛋白尿、高血压、确诊时肾功能水平等［3］，但治疗指南多根据临床表现，缺少针对肾病理治疗策略。研究发现［4-5］肾虚、风湿、血瘀是IgAN的主要证候，与临床、病理具有较好的相关性。本文探讨补肾活血中药联合激素治疗III~IV级IgAN的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年1月到2015年12月杭州市中医院肾脏穿刺病理检查诊断为原发性IgA肾病的患者103例。原发性IgAN诊断标准：参照《肾脏病学》［6］。中医证候：符合肾虚血瘀风湿证诊断标准［5］，证候确立需符合主症，或次症>2项，结合舌苔脉象可确诊。（1）肾虚证：主症：腰酸乏力，尿现微量泡沫（尿蛋白定量<1.0 g/d）；次症：气短懒言、易感冒、自汗、夜尿增多、手足心热、目睛干涩、眩晕耳鸣、咽干咽痛、盗汗。舌脉：脉细或细数，舌红、或淡红，舌体胖或边有齿痕，苔薄。（2）血瘀证：主症：血尿（指镜下多形性红细胞尿<+++），伴或不伴腰痛、痛处固定；次症：舌下络脉瘀滞、皮肤或口舌有瘀斑瘀点、肢体麻木、肌肤甲错。舌脉：脉细或涩，舌质紫暗或有瘀点瘀斑。（3）风湿证：主症：尿有多量泡沫（尿蛋白定量≥1.0 g/d。若患者尿蛋白定量在0.5~1.0 g/d之间，经补肾固肾治疗后仍乏疗效，可视同风湿扰肾证的主症进行辨治），和/或血尿（指肉眼血尿或镜下多形性红细胞尿≥+++）；次症：水肿、腰困重痛、头身/肌肉/肢节酸楚、皮肤湿疹/瘙痒、恶风。舌脉：脉细滑或弦，舌苔薄腻。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①肾脏穿刺刺病理为原发性IgAN的患者；②中医证候符合肾虚血瘀风湿的患者；③年龄14~65岁；④肾脏穿刺时肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min；⑤Lee分级符合III~IV级。（2）排除标准：①继发性IgAN患者；②有精神疾病或无独立行为能力者；③存在激素使用的禁忌症：严重活动性感染（肝炎、HIV、结核等），恶性肿瘤，严重糖尿病等；④肾脏穿刺刺前半年内使用过糖皮质激素、免疫抑制剂。（3）脱落标准：①在治疗期间未进行补肾活血联合糖皮质激素治疗的患者；②未进行规律随访。

1.3 方法（1）基础治疗：包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗，血压、血脂、血糖的管理。（2）中医治疗：补肾活血组方：生黄芪30 g，当归10 g，川芎15 g，干地黄15 g，淮山药20 g，杭白芍15 g，制军6 g，三棱10 g，莪术10 g，桃仁10 g，积雪草30 g等，辨证加减；疗程12~24个月。（3）激素治疗：24 h尿蛋白定量≥3.5 g患者口服强的松/强的松龙0.8~1.0 mg/（kg·d），24 h尿蛋白定量<3.5 g患者口服强的松/强的松龙0.4~0.6 mg/（kg·d），2个月减量，总疗程10~12个月。

1.4 观察指标 （1）疗效观察：实验室指标（尿常规，肾功能，肾小球滤过率，尿蛋白定量），各项指标治疗前、后每月检测。（2）安全评估：每个月检测血糖，血常规，肝功能，监测血压、感染等，若出现相关不良反应及时药物对症干预。

1.5 疗效评价 （1）完全缓解：临床症状完全消失，24 h尿蛋白定量≤0.3 g/d，尿沉渣镜检红细胞数≤0.8 µ/ml或≤3个/HP，肾功能正常或稳定在原有水平；（2）显效：临床症状基本消失，24 h尿蛋白定量较前减少≥50%，尿沉渣镜检红细胞数较前减少≥50%，肾功能正常或稳定在原有水平；（3）有效：临床症状明显改善，24 h尿蛋白定量较前减少≥25%、<50%，尿沉渣镜检红细胞数较前减少≥25%、<50%，肾功能正常或稳定在原有水平；（4）无效：临床表现与实验室检查均无改善或加重者。随访终点定义为患者进入终末期肾脏病（ESKD）或肾小球滤过率较肾脏穿刺刺时下降≥50%，或患者血肌酐水平较肾脏穿刺时≥2倍。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 见表1。

表1 103例患者肾活检时一般资料

2.2 103例患者治疗前后实验室指标变化 见表2。

表2 103例患者治疗前后实验室指标变化（±s）

表2 103例患者治疗前后实验室指标变化（±s）

注：与基线值比较，*P<0.01

时间 尿蛋白定量 U-RBC（个/HP）Scr（µmol/l） sAlb eGFR（ml/min） Hb（g/L）基线值 1.97±2.12 45.0±53.1 90.9±39.0 37.1±6.88 83.7±31.8 127.0±19.4 6个月 0.59±0.69* 11.2±17.5* 80.8±29.2* 41.6±3.55* 102.6±34.9* 133.2±17.0*12个月 0.48±0.61* 8.4±13.2* 82.8±42.6* 43.6±18.42* 102.1±34.7* 131.6±16.6*18个月 0.45±0.44* 7.6±11.7* 79.6±26.2* 42.1±3.17* 104.2±34.2* 133.7±16.8*24个月 0.43±0.52* 7.2±14.8* 80.3±27.7* 41.9±2.93* 100.9±34.4* 134.2±15.3*

2.3 患者疗效 见表3。

表3 103例患者疗效［n（%）］

2.4 CKD分期变化 随访6个月时27例患者从CKD 3期→CKD 2期或CKD 2期→CKD 1期，5例患者从CKD 3期→CKD 1期，1例患者从CKD 1期→CKD 2期。随访至2年时CKD 1期62例、CKD 2期23例、CKD 3期17例、ESKD 1例。

2.5 疗效与病理关系 见表4。

表4 103例患者疗效与肾脏穿刺病理卡氏、艾氏积分关系

2.6 结局与安全性 随访观察中，103例患者中有1例进入终末期肾脏病，行腹膜透析治疗。随访截止时无患者因严重并发症退出治疗，出现糖耐量异常/空腹血糖异常有9例，肺部感染2例，血压明显升高者4例，消化道症状者6例，经对症治疗后可改善。

3 讨论

IgAN是我国发病率最高的原发性肾小球疾病，发病率呈逐年增高趋势［7］，对IgAN积极治疗，延缓疾病进展非常重要。目前临床中以支持治疗为基础，结合蛋白尿、血压、肾功能、肾病理等因素，部分患者可应用激素和/或免疫抑制剂治疗。

激素治疗IgA肾病已被确认具有一定疗效，但也有一定副作用。2012KDIGO指南［8］推荐，在充分RAS阻断3~6个月后，IgAN患者尿蛋白定量仍持续≥1 g/d，且eGFR>50 ml/min，建议激素治疗6个月；2015版IgA肾病日本循证实践指南［9］中对于CKD 1~2期、尿蛋白>1 g/d的患者推荐短程足量激素或者激素冲击治疗。近年的VALIGA研究［10］发现eGFR<50 ml/min的IgAN患者，激素治疗仍能获益；但STOP-IgAN研究［11］显示充分RAS阻断后激素治疗仍能有效降低蛋白尿，但3年随访并未证实激素对肾功能有额外获益，而激素组不良反应更多，包括严重感染、体重增加、糖耐量受损等。TESTING研究［12］认为激素（甲泼尼龙）可降低蛋白尿水平，并证实激素能减少2/3的肾衰竭事件，但不良事件风险增加5倍，主要表现为严重感染，其中激素组有2例死亡。

中医药在防治IgAN中具有独特优势，在改善病情同时可减少激素治疗带来的副作用，达到增效减毒的目的。李洁等［13］研究提示益肾活血祛风湿治疗IgAN具有降低蛋白尿、稳定肾功能、延缓肾衰进程的功效。刘永芳等［14］发现通络保肾方具有改善CKD1-2期的IgAN患者血尿、蛋白尿及临床症状的功效。吴卿等［15］研究显示固本通络方可减少患者血尿、蛋白尿水平，并发现其机制可能与降低血B淋巴细胞活化因子水平相关。本资料结果显示，中药补肾活血方联合激素治疗2年时较治疗前24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐水平显著下降，肾小球滤过率、血清白蛋白也明显改善。2年随访结束时总显效率80.6%，病情轻者更易临床获益，未发生严重不良事件，常见副作用经对症治疗后可控，一定程度上显示其安全性。