临床药师参与1 例颅内静脉窦血栓形成伴蛛网膜下腔出血妊娠患者抗凝治疗实践*

施 超，陈 霞，舒德忠

（重庆市涪陵中心医院，重庆 408099）

颅内静脉窦血栓形成（CVST）为少见的特殊脑血管疾病，可发生于颅脑内浅静脉、深静脉或静脉窦，以深静脉及静脉窦多见。该病无特定的发病年龄，病因、危险因素及临床表现缺乏特异性，如不及时治疗，预后差，伴颅内出血时危险性增加，预后更差。在此，探讨了临床药师参与1 例CVST 伴蛛网膜下腔出血妊娠患者的药学监护实践，以及该病的抗凝治疗策略。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，28 岁，身高 160 cm，体质量 55 kg。因“间断阴道出血 12 d，呕吐 10 d，抽搐 8 h”于 2019 年 4 月 9 日急诊入院。12 d 前无诱因出现间断阴道出血，量少，呈鲜红色，无腹痛等不适；10 d 前开始出现呕吐不适，食欲下降；6 d 前出现阵发性头昏、头痛，未予重视，随后症状加重；3 d 前就诊于当地医院，腹部彩超提示宫内早孕，口服复合维生素B 及输注维生素C 注射液，症状改善；8 h前无诱因突发抽搐，伴意识模糊及全身冒冷汗，无大小便失禁，立即完善头颅CT，考虑小脑出血，遂由120 接诊转入我院。2 年前行“子宫肌瘤切除术”；既往自然分娩1 子，本次为第2 次妊娠，末次月经出现于2019 年2 月3 日，发现妊娠以来，自行服用复合维生素片（每次1 片，每日1 次）。否认食物、药物过敏史，否认免疫性相关疾病及血栓相关性遗传疾病史。入院体格检查示，体温36.6 ℃ ，脉搏 90 次 ／ 分，呼吸频率 24 次 ／ 分，血压122 ／76 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa）。意识模糊，精神状态一般，语言交流困难；头颅未见异常，眼睑无水肿、下垂，双侧瞳孔等大等圆（直径约3.5 mm），对光反射灵敏。颈对称，有抵抗感。其余查体无异常。辅助检查，急诊头颅CT 血管造影示，左侧横窦、乙状窦及左侧颈内静脉上段未见确切造影剂充填，考虑血栓形成；右侧椎动脉较对侧纤细，基底动脉开窗畸形，右侧大脑前动脉较对侧纤细；左侧小脑半球脑出血，量约1 mL，小脑幕密度增高，考虑蛛网膜下腔出血可能；左侧颞枕叶交界皮质区斑片状密度减低影，考虑梗死灶。急诊床旁超声（心脏、腹部、妇科、双下肢静脉血管）提示宫内早孕（测值约相当于妊娠9＋3周）；余无异常。急查凝血指标示，活化部分凝血活酶时间（APTT）28.00 s、D －二聚体14.76 mg／L、抗凝血酶Ⅲ 65.7% 。血常规示，血红蛋白（Hb）121 g／L，血小板计数（PLT）147 ×109／L。肾功能、电解质、血沉、同型半胱氨酸、自身抗体谱等无异常。入院诊断：妊娠并颅内静脉血栓形成，蛛网膜下腔出血，继发性癫痫，Ⅰ型呼吸衰竭，缺血缺氧性脑病，孕8 周，妊娠早期出血。

2 药物治疗经过

入院后予吸氧，预防癫痫、对症补液治疗。结合病史及辅助检查，重症医学科、神经内科、神经外科、妇产科、抗凝临床药师共同讨论后，并与患者家属沟通，决定先行抗凝治疗，后行流产术。临床药师建议先予肝素钠（2 mL ∶12 500 IU）抗凝治疗，每 4 ～ 6 h 测定 1 次凝血功能，将APTT 维持在正常值的2 倍左右，同时观察阴道流血及头痛情况。4 月12 日，患者在超声引导下行负压人工流产术，术前临床药师建议不停用肝素，手术顺利，术后予以缩宫素对症止血。4 月18 日，患者无头痛、恶心、阴道出血等不适，病情稳定，临床药师建议过渡为华法林（初始给药每次2.5 mg，每日1 次）抗凝治疗，肝素与华法林重叠使用，国际标准化比值（INR）达标24 h后停用。随后监测血常规、凝血功能，4 月23 日测得INR 为 2.13，4 月 24 日为 2.09，予以停用肝素，未出现过敏反应、血小板减少及其他出血情况。4 月30 日，复查头颅CT 提示，蛛网膜下腔出血较前基本吸收；侧颞枕叶交界皮质区斑片状密度减低影，考虑梗死灶，密度较前降低。5 月 1 日复查 INR 为 1.96，继续口服华法林抗凝，出院后定期于抗凝门诊随访，INR 在 1.92 ～2.49波动，于2019 年9 月中旬复查头颅CT 血管造影后停用华法林。患者使用肝素期间凝血功能监测结果见表1。4 月 16 日至 4 月 24 日的 PT 达标，APTT 为 61.2 ～ 68.3，符合要求，不再赘述。

3 讨论

3.1 CVST 及蛛网膜下腔出血原因分析

CVST 的病因和危险因素复杂多样，可分为感染性和非感染性［1］。感染性常继发于头面部或其他部位化脓性感染或非特异性炎症，该患者发病前无任何感染征象及炎性反应，予以排除。非感染性则多与高凝状态、血液瘀滞、血管壁损伤有关，如各种遗传性或继发性的血栓形成倾向（V 因子 Leiden 突变、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ缺陷、高同型半胱氨酸血症）、妊娠、产后、口服避孕药、血液系统疾病、肿瘤和外伤，但仍有部分原因不明。该患者既往无基础疾病，否认血栓相关疾病史，孕8 周伴阴道流血，未服用特殊药物，入院查抗凝血酶Ⅲ轻微降低，同型半胱氨酸、自身抗体谱无异常；综合考虑，患者发生颅内静脉血栓与妊娠相关性最大，但不排除与凝血因子的相关性。

表1 患者使用肝素期间凝血功能监测及药物调整情况Tab.1 The monitoring of coagulation function and adjustment of drugs during the use of heparin

CVST 患者中有 35% ～ 39% 伴颅内出血［2］，但继发蛛网膜下腔出血较罕见［3］，且机制尚未完全清楚，目前已有结论为：CVST 导致局部的炎性反应，增加血管壁通透性，血液渗入蛛网膜下腔；CVST 引起脑皮质静脉和桥静脉扩张、静脉压增高，血管破裂，血液流入蛛网膜下腔；CVST 并脑静脉性梗死后出血，血液渗入蛛网膜下腔。国内外研究发现，妊娠和产褥期、多个静脉窦受累是CVST并脑出血的危险因素［4－5］。该患者明确有妊娠和多个静脉窦受累（颅内CT 血管造影证实）2 个危险因素。

3.2 抗凝治疗

CVST 的治疗除查找病因和治疗原发性疾病外，还应积极抗凝，以有效防止血栓进一步扩展，促进血栓溶解。抗凝治疗是CVST 患者急性期的首选治疗方案，同时也是基础治疗方案，患者总体预后良好［6］。目前国内指南［1］、欧洲神经病学联盟和美国心脏协会指南［7－8］均推荐：CVST 一旦确诊且无其他抗凝禁忌证，均应尽早进行抗凝治疗，伴CVST 的少量颅内出血不是肝素抗凝治疗的绝对禁忌证。指南中强调，伴CVST 的少量颅内出血患者急性期可选择普通肝素或低分子肝素，且低分子肝素的安全性和有效性略优于普通肝素。对于抗凝治疗前已存在的颅内出血，应严密监测患者的临床症状及体征改善情况，动态影像监测血肿大小，若血肿有扩大，避免抗凝治疗［9］。急性期后抗凝药物选择华法林（INR 维持在 2.0 ～ 3.0），而非新型口服抗凝药（研究证据少，有待进一步研究），疗程因血栓风险及复发风险大小而定，至少3 个月，原因不明确或复发性抗凝时间稍长。

该患者入院时病情急，充分评估无抗凝绝对禁忌证，立即决定抗凝治疗，考虑到后期需行人工流产术及术后出血风险，临床药师建议使用普通肝素（指南［1］中要求使用普通肝素抗凝治疗时需将APTT 延长至少1 倍），以防发生大出血。患者基础APTT 为28 s，肝素抗凝过程中，一直维持在60 s 左右，抗凝强度适宜。患者病情平稳后（约10 d）启动华法林抗凝，INR 稳定后即停用肝素，后期INR 一直维持在目标范围，抗凝治疗总计6 个月，患者恢复可，无残留后遗症，未复发，整个过程持续监测血常规及出血情况，无不良反应发生。

3.3 人工流产围术期的抗凝管理

国内外指南［10－11］均指出：接受抗凝药物治疗的患者，围术期是否停用抗凝药，需根据手术类型综合评估患者出血风险决定。接受低出血风险手术的患者，可继续予以抗凝治疗；其他手术患者术前应暂停使用抗凝药物；对于正在服用华法林的患者，需根据血栓栓塞的发生风险决定停药后是否行桥接抗凝治疗。3 个月内的血栓栓塞患者如停止抗凝，围术期血栓栓塞复发风险较高。

出血风险主要受手术或有创操作类型及患者的自身因素影响。国外指南［12］指出，不论是药物流产还是手术流产，其出血量均很少，可根据危险因素情况划分产后出血风险等级。剖宫产史少于2 次和无胎盘前置或胎盘植入史、无出血性疾病、无产科出血史为低危出血风险；剖宫产史不少于2 次、有剖宫产和胎盘前置史、出血性疾病、有产科出血史但无须输血、高龄产妇、孕周大于20 周、子宫肌瘤、肥胖为中危出血风险；诊断胎盘植入、有产科出血史且需输血为高危出血风险（临床医师可根据临床实际情况将部分中危风险提升为高危风险）。操作时间长且涉及重要部位、血流丰富器官或大血管的手术或有创操作应视为高出血风险，而一些口腔科操作、皮肤活检或白内障手术应视为低出血风险。且接受抗凝治疗的妇女行人工流产术，出血量非常小［13－14］，目前尚无证据表明84 d 以内的早期人工流产术需停用抗凝药物［14］。刘晓妍［15］的研究发现，在超声引导下行无痛人流术，手术时间和出血时间明显缩短，出血量明显减少。

综上所述，该患者颅内静脉血栓明确且风险高，需抗凝治疗；既往自然分娩1 子，无剖宫产史，无胎盘前置或胎盘植入史，无其他出血性疾病，未发生过出血，且在超声引导下行人工负压流产术，整体出血风险低，术前无须停用肝素抗凝，但应加强术中、术后阴道流血情况的观察及处理。术后，对症给予缩宫素止血，未见阴道大量流血，1 周左右流血停止。表明临床药师的干预起到了积极作用，改善了患者的临床转归。