帕立骨化醇联合西那卡塞治疗终末期肾衰竭患者甲状旁腺功能亢进的研究

魏培丹 徐石张 陈效 易建伟 罗子云 何志红

【摘要】 目的：探究帕立骨化醇联合西那卡塞治疗终末期肾衰竭患者甲状旁腺功能亢进的效果。方法：选取2018年1月-2019年1月于本院接受血液透析的终末期肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）患者60例为研究对象。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各30例。对照组患者采用帕立骨化醇个体化剂量单药治疗，观察组患者采用帕立骨化醇联合西那卡塞治疗，两组患者均每4周复查血清钙、磷、血清全段甲状旁腺素（iPTH），并依据检测结果调整药物剂量。比较两组12周后的疗效、血清钙、磷、iPTH、iPTH达标情况、肾功能、骨代谢指标及不良反应发生情况。结果：观察组患者治疗总有效率为93.33%，显著高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者血钙水平均较治疗前升高，血磷较治疗前均降低（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组患者钙磷乘积较治疗前降低（P<0.05）。兩组iPTH水平、甲状旁腺体积水平较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。观察组患者治疗后iPTH达标率显著高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者尿素氮、肌酐及尿素清除指数与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者的尿素氮、肌酐及尿素清除指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者ALP、OC、β-cross水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组患者不良反应发生率为10.00%，显著低于对照组的33.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：帕立骨化醇联合西那卡塞是治疗终末期肾衰竭患者SHPT的有效方案，能够降低iPTH水平、缩小甲状旁腺体积、改善骨代谢，且对血钙、磷影响较小，安全有效。

【关键词】 帕立骨化醇 终末期肾衰竭 甲状旁腺功能亢进

A Study on Paricalcitol Combined with Cinacalcet in the Treatment of Hyperparathyroidism in Patients with End-stage Renal Failure/WEI Peidan， XU Shizhang， CHEN Xiao， YI Jianwei， LUO Ziyun， HE Zhihong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： 0-077

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Paricalcitol combined with Cinacalcet in the treatment of hyperparathyroidism in patients with end-stage renal failure. Method： A total of 60 patients with end-stage renal failure secondary hyperparathyroidism （SHPT） who received hemodialysis in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected as the research subjects. According to random number table method， they were divided into control group and observation group， 30 cases in each group. Patients in control group were treated with individualized dose of Paricalcitol monotherapy， and patients in observation group were given Paricalcitol combined with Cinacalcet. Serum calcium， phosphorus and serum intact parathyroid hormone （iPTH） were reexamined every 4 weeks， and the drug dose was adjusted according to the detection results. The curative effect， serum calcium， phosphorus， iPTH， iPTH compliance rate， renal function， bone metabolism indexes and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups after 12 weeks. Result： The total effective rate of treatment of observation group was 93.33%， which was significantly higher than 73.33% of control group （P<0.05）. After treatment， serum calcium levels in two groups were increased and serum phosphorus levels were decreased compared with before treatment （P<0.05）， but there were no statistically significant differences between groups （P>0.05）. The calcium-phosphorus product in observation group after treatment was lower than that before treatment （P<0.05）. The iPTH level and parathyroid volume in both groups were lower than those before treatment， and the two indexes of observation group were significantly lower than those of control group （P<0.05）. The iPTH compliance rate in observation group was significantly higher than in control group after treatment （P<0.05）. After treatment， there were no significant differences in blood urea nitrogen， creatinine and urea clearance index of two groups compared with before treatment （P>0.05）. After treatment， there were no statistical significance in blood urea nitrogen， creatinine and urea clearance index between two groups （P>0.05）. After treatment，the levels of ALP， OC and β-cross in two groups were reduced compared with those before treatment， and the levels in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. The incidence rate of adverse reactions （ADR） was 10.00% in observation group， which was significantly lower than 33.33% in control group （P<0.05）. Conclusion： Palicalcitol combined with Cinacalcet is an effective regimen for the treatment of SHPT in patients with end-stage renal failure， which can reduce iPTH level， reduce parathyroid volume and improve bone metabolism， and it has little effect on serum calcium and phosphorus， which is safe and effective.

[Key words] Paricalcitol End-stage renal failure Hyperparathyroidism

First-authors address： Yichun Peoples Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.018

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism， SHPT）是指多种因素导致机体钙磷代谢紊乱，刺激甲状旁腺增生，过度分泌甲状旁腺激素的综合征[1]，是终末期肾脏病患者严重的并发症，发病与活性维生素D减少、钙磷代谢紊乱有关[2]，会严重损害骨骼，引起贫血、神经组织和心血管并发症等不良后果[3]。目前该病主要采用药物治疗来平衡甲状旁腺激素分泌，新型活性维生素D类似物帕立骨化醇可有效抑制甲状旁腺素的合成和甲状旁腺增生，对骨和肠道影响少，对血钙和血磷影响较小，相较于活性维生素D药物治疗，其发生高钙、高磷血症、血管钙化的风险更低，在SHPT治疗中具有广泛应用前景[4-5]。但有研究指出应用帕立骨化醇治疗期间仍存在高钙、高磷风险[6]，为了解决这种潜在的高磷、高钙风险，本研究设计帕立骨化醇个体化给药方案的同时联用西那卡塞治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年1月于本院接受血液透析的终末期肾衰竭SHPT患者60例为研究对象。纳入标准：病情稳定，入组前进行规律血液透析治疗>2个月，透析频率3次/周;血液透析前血清全段甲状旁腺素（intact parathyroid hormone， iPTH）水平≥600 pg/mL;入组前未接受SHPT相关治疗;2周内未使用维生素D制剂及影响骨代谢的药物。排除标准：具备手术指征;合并严重心脑血管并发症、严重感染;合并恶性肿瘤;对药物不能耐受或过敏;预期生存期<6个月;患者依从性差，无法配合研究进行随访。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各30例。患者均已签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采用帕立骨化醇个体化剂量单药治疗，方法：以美国方案为基础，初始给予帕立骨化醇（生产厂家：意大利Hospira S.P.A，批准文号：国药准字H20130942，规格：1 mL︰5 μg）5 μg/次，每周3次，在血液透析结束前静脉注射。观察组采用帕立骨化醇联合西那卡塞治疗，方法：采用起始剂量0.08 μg/kg帕立骨化醇，于每次透析结束前

30 min透析管路给药，3次/周;盐酸西那卡塞片[生产厂家：协和发酵麒麟（中国）制药有限公司，批准文号：国药准字J20140122，规格：25 mg×10片]首次剂量25 mg/d。两组患者均每4周复查1次血清钙、磷、iPTH，依据检测结果进行药物剂量调整，调整方法见表1。两组患者均持续治疗12周后评价疗效。

1.3 观察指标及判定标准 （1）根据患者iPTH检测结果判定患者疗效，显效：iPTH较治疗前降低>75%;有效：iPTH降低在25%～75%;无效：iPTH降低<25%;总有效=显效+有效。（2）血清钙、磷、iPTH、iPTH达标率及甲状旁腺体积，采集透析当日清晨空腹血液，血清钙、磷均采用全自动分析仪检测，iPTH测定采用放免分析法，并计算iPTH达标率（连续2次测定iPTH较基线下降>30%）;患者均进行颈部超声检查，测量甲状旁腺的长、宽和厚度，计算腺体体积。（3）肾功能，治疗前后，采集患者透析当日清晨空腹静脉血，采用全自动生化检测仪检测尿素氮及肌酐水平，利用单室尿素动力学模型量化分析尿素清除指数。（4）骨代谢指标，治疗前后，采集患者血液3 mL，采用酶联免疫吸附法检测患者血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、骨钙素（osteocalcin， OC）、β膠原特殊序列（β-crosslaps， β-cross）水平。（5）不良反应，统计两组治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组中男17例，女13例;年龄41～72岁，平均（59.47±5.46）岁;透析时间8个月～7年，平均（3.52±1.26）年;病因：慢性肾小球肾炎13例，糖尿病肾病12例，高血压良性小动脉肾硬化症5例。观察组中男18例，女12例;年龄43～75岁，平均（58.92±5.53）岁;透析时间6个月～7年，平均（3.67±1.32）年;病因：慢性肾小球肾炎15例，糖尿病肾病10例，高血压良性小动脉肾硬化症5例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者的疗效比较 观察组患者治疗总有效率为93.33%，显著高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（字2=4.320，P=0.038），见表2。

2.3 两组患者血清钙、磷、钙磷乘积、iPTH、iPTH达标情况及甲状旁腺体积比较 治疗后，两组患者血钙水平均较治疗前升高，血磷较治疗前均降低（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者钙磷乘积较治疗前降低（P<0.05）。两组iPTH水平、甲状旁腺体积水平较治疗前均降低，且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。观察组患者治疗后iPTH达标率显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗后，两组患者尿素氮、肌酐及尿素清除指数与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者的尿素氮、肌酐及尿素清除指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后骨代谢指标比较 治疗后，两组患者ALP、OC、β-cross水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.6 两组不良反应发生情况比较 观察组患者不良反应发生率为10.00%，显著低于对照组的33.33%，差异有统计学意义（字2=4.812，P=0.028），见表6。

3 讨论

终末期肾衰竭患者主要通过维持性血液透析延长生命，而患者血液透析治疗过程中SHPT发生率高达32%，SHPT会增加患者骨病、软组织和血管钙化及心血管疾病发生风险，严重影响患者生存率及生活质量[7-8]。终末期肾衰竭患者并发SHPT与机体电解质代谢紊乱、钙磷代谢异常、活性维生素D缺乏、骨代谢异常等有关，以甲状旁腺激素异常增高为主要临床特征，临床治疗的关键是调节患者钙磷代谢水平，抑制甲状旁腺激素分泌[9]。目前各国指南均推荐维生素D受体激动剂作为该病的首选治疗药物[10]。但维生素D受体激动剂在改善患者维生素D缺乏、纠正SHPT的同时又会增加血钙、血磷水平，从而增加体内钙磷负荷，进一步增加心血管系统钙化及心血管事件发生风险，其广泛应用受到一定限制[11]。肾病患者SHPT治疗药物的选择成为目前临床关注的热点。

帕立骨化醇是一种选择性的维生素D类似物，生物学活性与活性维生素D3相似，能够与机体维生素D受体结合从而选择性活化维生素D反应通路产生生物学作用，有效抑制甲状旁腺的合成与分泌，还能抑制甲状旁腺增生，且对透析或非透析患者而言，其降低甲状旁腺效果优于骨化三醇，而对肠道钙吸收及动员骨钙的作用仅为骨化三醇的10%，对肠道重吸收钙以及骨骼重建影响较小，治疗SHPT效果确切，治疗安全性更高[12-13]。在肾病患者SHPT治疗中，帕立骨化醇还可通过抑制NF-κB信号通路及上皮细胞转化为间质细胞过程发挥肾保护功能[14]。此外，维生素是调节钙、磷及骨代谢的重要激素，SHPT患者血钙、血磷、甲状旁腺激素异常的同时也存在骨代谢异常，患者患病后破骨细胞和骨重吸收活性增加，会导致ALP、OC及β-cross等骨代谢指标升高[15]。而有研究指出帕立骨化醇可影响机体骨代谢状况，其对破骨细胞的激活作用及对骨吸收的作用均弱于骨化三醇，但对成骨细胞的激活作用与骨化三醇无明显差异，这使得其仍能够改善机体骨代谢状况，纠正SHPT患者存在骨组织形态学中的变化[16]。但临床研究也发现，帕立骨化醇治疗SHPT期间存在高磷、高钙及钙磷乘积上升风险，且与剂量相关，值得重视[17]。而有效调节血清钙水平是拟钙剂西那卡塞的重要作用之一，西那卡塞能够与钙离子敏感性受体结合，使其结构发生变化，从而增强其对钙离子的敏感性，降低钙离子的调定点，降低血清钙水平，并上调维生素D水平，从而增强钙离子和维生素D对甲状旁腺激素分泌的抑制作用，还可调控甲状旁腺细胞的增殖周期，降低甲状旁腺腺体的体积;此外，西那卡塞对甲状旁腺激素的抑制作用与上调维生素D的作用使其有利于减少破骨细胞的形成与骨质吸收，从而有助于改善骨代谢[18-19]。但也因西那卡塞具有良好的降钙作用，其在SHPT治疗中可能引起继发性的低血钙，这使得其联合治疗过程中具有潜在高钙、高磷等风险的帕立骨化醇或可能够获得更好疗效。基于此，本研究以帕立骨化醇联合西那卡塞治疗终末期肾衰竭患者SHPT，结果显示，应用联合用药方案的观察组患者治疗总有效率高于帕立骨化醇单药治疗的对照组，且iPTH水平及其达标率改善情况、甲状旁腺体积减小、骨代谢指标降低均优于对照组，不良反应发生率低于对照组，而两组患者血钙、血磷、钙磷乘积及肾功能指标无明显变化，表明帕立骨化醇联合西那卡塞治疗终末期肾衰竭患者SHPT效果确切，能够有效抑制甲状旁腺激素分泌的同时对机体钙、磷及肾功能影响较小，可改善机体骨代谢状态，减少高钙、高磷风险及其他不良反应，分析原因为：帕立骨化醇在降低甲状旁腺激素、缩小甲状旁腺体积及保护肾功能、改善骨代谢方面具有协同作用，且作用机制存在互补，可降低患者仅应用帕立骨化醇治疗时潜在的高钙、高磷风险。但本研究样本量较小，研究周期较短，尚未能追踪患者长期治疗对心血管的影响，有待扩大样本及延长治疗随访周期进一步评价联合治疗方案的效果及对患者心血管事件的影响。

综上所述，帕立骨化醇联合西那卡塞治疗终末期肾病患者SHPT效果确切，在降低血清iPTH、缩小甲状旁腺体积、改善骨代谢、减少不良反应方面较帕立骨化醇单药治疗更具优势，值得临床推广。

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（收稿日期：2020-08-04） （本文編辑：姬思雨）